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viernes, 25 de septiembre de 2015

El reloj biológico y la Esclerosis Múltiple


Desde hace años la melatonina es conocida por su rol en la regulación del ciclo sueño-vigilia y en el reloj biológico. En humanos es producida por una glándula cerebral, llamada epífisis o pineal, y desde la identificación de su rol en la regulación del ritmo circadiano ha sido utilizada para tratar este tipo de desórdenes y como regulador natural del sueño.

Investigadores de la Fundación para la Lucha contra Enfermedades Neurológicas de la Infancia (FLENI), del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME), del Hospital de Clínicas de la Universidad de Buenos Aires (Argentina) y de la Universidad de Harvard (EEUU), identificaron por primera vez los mecanismos que median la interacción entre la melatonina y las células del sistema inmune que están involucradas en esta patología, que según la Organización Mundial de la Salud afecta en el continente americano a 8'3/100.000 habitantes.

Después de cinco años de investigación y con la participación de 139 pacientes, describieron los mecanismos a través de los cuales las concentraciones en sangre de melatonina están relacionadas con la ocurrencia de brotes de Esclerosis Múltiple (EM). El trabajo fue publicado en la prestigiosa revista científica Cell.

“Un brote es la exacerbación de un síntoma previo o la aparición de un nuevo síntoma, que dure más de 48 horas y que esté separado al menos 30 días del último episodio”, explica Jorge Correale, jefe del Servicio de Neuroinmunología del FLENI y coordinador del trabajo.

En la EM algunas células del sistema inmune atacan a las vainas de mielina de protegen a los axones de las neuronas. Si bien aún no se conocen en profundidad los factores que conducen al desencadenamiento de esta enfermedad, se sabe que la dieta, el tabaquismo, el consumo de sal, el déficit de vitamina D y virales son factores que predisponen a los brotes.

La hipótesis apareció cuando los autores, durante una revisión de historias clínicas, notaron que en otoño e invierno disminuía la frecuencia en la aparición de los brotes. En un principio pensaron que estaba relacionado con las concentraciones de vitamina D, pero la evidencia terminó demostrando que no.

“En ese punto nos encontramos con una paradoja estacional. Sabíamos, por estudios anteriores, que la vitamina D protege contra la enfermedad”, explica Mauricio Farez, también investigador en el FLENI. Pero si así fuera, justamente en primavera y verano – cuando más vitamina D se produce, ya que su síntesis está relacionada con la exposición a la luz solar – debería haber un menor registro de brotes. Sin embargo era justamente al revés: en las temporadas más cálidas los pacientes registraban una mayor incidencia.

Fue así que se abocaron a buscar otro mediador que permita explicar la estacionalidad de los brotes y se toparon con la melatonina. Analizaron sus concentraciones en 139 pacientes y encontraron que durante esa misma época los niveles plasmáticos eran mayores que durante el resto del año.

“El fenómeno de que los niveles de melatonina eran mayores en invierno y menores en verano, y que los brotes se comportaban de manera inversa fue el punto de partida que impulsó el trabajo”, dice Gabriel Rabinovich, investigador superior del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME).

En este estudio el equipo de Rabinovich, del cual fue clave la participación del becario doctoral del CONICET Santiago Méndez Huergo, trabajó junto con los profesionales del FLENI realizando los estudios en modelos de trabajo animales que reproducen los síntomas de EM.

“Notamos que la melatonina tenia un rol protectivo en el modelo en ratón de Esclerosis Múltiple, y lo vimos reflejado en la sintomatología de los animales”, cuenta Méndez Huergo y agrega: “Luego corroboramos que lo visto en ratones era extrapolable, en parte, a humanos”.

Farez explica que en esta historia intervienen dos subgrupos de linfocitos – células del sistema inmune – que tienen acciones contrapuestas: los linfocitos Th17, que ‘atacan’ a las vainas de mielina, y los linfocitos Tr1, que ‘mantienen a raya’ a los Th17. En los primeros la molécula que media sus acciones es la Interleuquina 17 (IL-17) y en los segundos es la Interleuquina 10 (IL-10).

En pacientes con EM se observa que en general los linfocitos reguladores (por ejemplo Tr1) tienen menor capacidad de controlar a los linfocitos Th17, que atacan las vainas de mielina. Esto eventualmente genera las lesiones que se ven en las resonancias y los brotes clínicos que padecen estos pacientes.

Un mecanismo descubierto por los investigadores está en los receptores para melatonina. Uno de ellos está en la membrana plasmática y el segundo se ubica dentro de la célula. En los linfocitos Th17 la melatonina se une al receptor de membrana y en los linfocitos Tr1 se une tanto al de membrana como al receptor intracelular. En ambos casos desencadena una reacción intracelular que termina con la modificación del reloj molecular de la célula, que es el que indica – a grandes rasgos – en qué momento del día está el individuo.

¿El resultado? Los ratones tratados con melatonina no sólo dormían mejor, sino que además presentaban menor cantidad de brotes: tenían cerca de la mitad de la población de linfocitos Th17 y el doble de los Tr1. “Hallamos los primeros indicios de que su mecanismo de acción era tanto a través de la supresión de las células patogénicas Th17 como de la promoción de las células protectoras regulatorias Tr1”, agrega Rabinovich.

La clave del trabajo reside en la identificación no sólo del efecto diferenciado de la melatonina sobre los diferentes receptores de los dos tipos celulares – Th17 y Tr1 – sino en la identificación de los mecanismos que median este proceso.

“Vimos que la interacción melatonina-receptores actúa en la vía de diferenciación hacia este tipo de células. Es decir, partiendo de una célula más indiferenciada, como son los linfocitos T vírgenes – quienes al activarse y según el entorno y las señales que reciban se diferenciarán hacia un tipo celular u otro – la presencia de melatonina en ese microambiente inhibe las señales que llevan a ese linfocito T virgen a diferenciarse a un linfocito Th17, y a su vez promueve las señales que lo llevan a Tr1”, describe Méndez Huergo.

A pesar de los resultados obtenidos, los investigadores son cautos a la hora de pensar en un tratamiento basado en el uso de melatonina para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Si bien en animales de experimentación el efecto fue positivo, es largo el camino para llegar efectivamente a un tratamiento para pacientes con EM.

(Fuente: CONICET/DICYT)

http://noticiasdelaciencia.com/not/16225/el-reloj-biologico-y-la-esclerosis-multiple/es/  

viernes, 11 de septiembre de 2015

Hallazgo Argentino en Esclerosis Múltiple esperanzador para nuevas terapias. La melatonina podría ayudar a tratar la EM

Publicado en la revista Cell
 
Por: Celina Abud - DocSalud.com
Un gran hallazgo que podría devenir en importantes avances en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) surgió después de una pregunta que se plantearon científicos argentinos tras la observación inicial de pacientes: ¿por qué sufrían menos brotes o recaídas de la enfermedad durante el otoño o el invierno? Fue entonces que un equipo del Centro para la Investigación de Enfermedades Neuroinmunológicas (CIEN) de la Fundación FLENI se abocó a estudiar el factor ambiental detrás de este fenómeno y detectó el papel que cumple la melatonina en la protección del daño cerebral en quienes sufren de esta patología.

Según explicó el doctor Jorge Correale, jefe de Neuroinmunología de FLENI y uno de los líderes del estudio, durante la presentación de los resultados realizada en la sede del la fundación, “la EM es una enfermedad que tiene un componente genético, pero no es hereditaria” y su aparición se debe a factores tanto propios de los individuos como externos, entre los que se encuentran determinadas infecciones, ingesta de sodio, tabaquismo, niveles de vitamina D y la exposición solar. Por tal motivo, “existía el interés en determinar y establecer el rol que juegan los factores medioambientales en la EM, con el fin de modificarlos y de esta manera impactar en el curso de la enfermedad y el riesgo de desarrollarla”. La respuesta llegó luego de cinco años de trabajo.

En la investigación se definió un brote como una exacerbación de síntomas previos o aparición de nuevos que duran más de 48 horas y que están separados por 30 días de un episodio anterior. Investigaciones recientes ya habían planteado la relación entre el riesgo de estos brotes en la EM y el déficit de vitamina D, que posee un impacto sobre el sistema inmune y que tiene un comportamiento cambiante según las estacionalidad, ya que la luz solar estimula su síntesis.

También la melatonina se comporta de distinta manera según la época del año, ya que esta hormona, secretada por la glándula pineal durante la noche, es generada por el cuerpo en mayor medida durante el otoño y el invierno, cuando los días son más cortos, y si bien es conocida por sus efectos para conciliar el sueño, también cumple la función de la adaptación del cuerpo al cambio de estaciones.

Luego de analizar en detalle los factores que podían influir en los brotes según la estacionalidad, los investigadores se llevaron la sorpresa de que los niveles estacionales de vitamina D en nuestra población no mostraron un patrón que correlacionara plenamente con la actividad de la enfermedad en los distintos meses del año. En base a ello, se abocaron a estudiar otros factores que guardaran una mejor vinculación entre la luz solar y la frecuencia de exacerbaciones.

Fue entonces que luego de observar a 139 pacientes durante cuatro años notaron que los mayores niveles de melatonina, que suelen registrarse en las estaciones más frías, se asociaron a una menor cantidad de brotes o recaídas. “Durante los meses de invierno y otoño los días son más ´cortos´, con menos horas de luz solar y mayor oscuridad, lo que a su vez estimula la secreción de melatonina”, explicó Correale.

Por su parte, el doctor Mauricio Farez, formado en la Universidad de Harvard, y actual director del CIEN de la Fundación FLENI, especificó que “en el caso de la EM, se encontró que la melatonina puede bloquear el desarrollo de unas células conocidas como Th17, que son en gran parte responsables del daño cerebral que se produce en esta enfermedad” y que  además, esta hormona “promueve la generación de células reguladoras o Tr1, que apaciguan la respuesta inmune y bloquean de esta manera el daño al cerebro”.

Estos últimos hallazgos fueron probados en ratones genéticamente modificados y notaron que los roedores tratados con la hormona habían desarrollado la mitad de células Th17 consideradas como malas y poseían más células buenas.

El trabajo observacional con los 139 pacientes publicado hoy en la prestigiosa revista Cell bajo el nombre “La melatonina en la estacionalidad de los brotes de Esclerosis Múltiple”, contó con la  colaboración científica de la Universidad de Harvard, especialmente de la mano del profesor Francisco Quintana y del Instituto de Biología y Medicina Experimental, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (IBYME-CONICET), con las participaciones de los científicos Gabriel Rabinovich y Santiago Méndez-Huergo, reconocidos por sus investigaciones asociadas al cáncer. La nómina de científicos se completan co Eugenia Balbuena-Aguirre  y Célica Ysrraelit; Iván  Mascanfroni, Ada Yeste, Gopal Murugaiyan, Lucien Garro, Bonny Patel, Chen Zhu y Vijay Kuchroo, todos pertenecientes al Ann Romney Center for Neurologic Diseases, Brigham and Women’s Hospital, de la Harvard Medical School.

Más investigaciones

Los expertos no ignoran que la melatonina se comercializa en farmacias como una especialidad de venta libre para regular el sueño, en dosis de que van desde los 3 a 12 miligramos, mucho mayores a las utilizadas en los experimentos con animales.  “Como el cuerpo secreta en el orden de los nanogramos, tratamos de reflejar ese ritmo en los roedores e imitar el escenario fisiológico, ya que una dosis mayor puede unirse a otros receptores, algo que no ocurriría normalmente”, indicó Farez.

Es por eso que los científicos del FLENI enfatizaron en el mensaje de que los pacientes no deben salir a comprar comprimidos de melatonina para el tratamiento de la EM, ya que este hallazgo es prometedor, pero experimental, y los ensayos en humanos podrían empezar recién en un período aproximado de entre tres a cinco años.

“Nuestro descubrimiento forma parte de la Medicina Traslacional, es decir, ir desde la investigación básica a la aplicada. Pero para que este abordaje pueda ser aplicable en humanos debemos descubrir primero cuál es la dosis óptima de melatonina u otro compuesto para impactar en los brotes y ayudar a regular el sistema inmune, pero sin efectos colaterales. Antes de su uso el estudio debe pasar por todas las fases clínicas, para lo que se requiere más investigaciones que dependen en parte del financiamiento”, indicó Correale.

Es por eso que durante la presentación del estudio, el FLENI también anunció la apertura del CIEN, que se abocará a la asistencia de la  esclerosis múltiple, neuromielitis óptica, encefalopatías autoinmunes, neuropatías autoinmunes y miastenia gravis. Este servicio servirá para financiar en parte la investigación básica de patologías neuroinmunológicas para entender los mecanismos que las originan y brindar la perspectiva de desarrollar nuevos diagnósticos y tratamientos aplicables en el futuro. A su vez, se generará un centro para la recolección y almacenamiento de muestras de líquido cefalorraquídeo de pacientes con diferentes patologías autoinmunes. Con todo, el CIEN se convierte en el primer espacio de Latinoamérica con esta perspectiva.

Hoy, la investigación que publica Cell puede brindar una esperanza para los pacientes. Se calcula que en el país la EM afecta a 12.000 argentinos y esta enfermedad es la segunda causa de discapacidad en los adultos jóvenes, después de los accidentes de tránsito.

Se trata de una patología que afecta a la mielina, la sustancia que recubre los nervios que conducen los impulsos eléctricos desde el cerebro hacia la periferia y viceversa. Cada paciente presenta síntomas que dependen del lugar del sistema nervioso donde ocurre la desmielinización. Los más comunes son debilidad, hormigueo, escasa coordinación, fatiga, problemas de equilibrio y mareos, alteraciones visuales, visión doble, temblor, espasticidad, trastornos en el habla, problemas intestinales o urinarios, problemas en la función sexual, sensibilidad incrementada al calor, problemas con la memoria a corto plazo y ocasionalmente, problemas cognitivos de juicio o razonamiento.

“La EM discapacita a los pacientes a lo largo de los años y su máximo período de aparición suele darse entre los 20 y los 40 años, por eso, todo lo que se puede hacer para disminuir los brotes y en consecuencia, la discapacidad, será extremadamente útil para mejorar la calidad de vida de los pacientes, en la etapa más productiva de la vida”, indicó Correale.

Para poder hacer el hallazgo aplicable, los científicos buscarán profundizar en cuáles son los mecanismos que hacen que la melatonina tenga un efecto en la prevención de los episodios, y ver si administrar esta hormona u otra droga puede ser útil para un tratamiento, tanto en términos de eficacia como de seguridad.

http://www.docsalud.com/articulo/6777/hallazgo-argentino-en-esclerosis-múltiple-esperanzador-para-nuevas-terapias

martes, 8 de septiembre de 2015

Descubren la capacidad de regeneración del sistema nervioso periferico tras una lesión


07.09.15 | EUROPA PRESS | MADRID
                               
Científicos del Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias del País Vasco (CIC bioGUNE) y el University College de Londres (Reino Unido) han demostrado que las células del sistema nervioso periférico son capaces de eliminar internamente la mielina dañada tras una lesión y guiar un proceso regenerativo.

El trabajo, cuyos resultados publica la revista 'The Journal of Cell Biology', también revela que esta cualidad regenerativa no se produce en las células del sistema nervioso central, un hecho que explica por qué el encéfalo y la médula espinal carecen de la capacidad de eliminar la mielina.
 
La mielina es una sustancia compuesta de proteína y lípidos --lipoproteína-- que envuelve las neuronas encargadas de transmitir los impulsos nerviosos. Cuando ésta sufre algún tipo de lesión, los impulsos nerviosos se retrasan o incluso se detienen y se pueden producir enfermedades neurodegenerativas severas como la esclerosis múltiple, entre otras.
 
Según han visto los autores de este trabajo, las células que se encuentran en el sistema nervioso periférico, denominadas células de Schwann, son capaces de destruir la mielina que ha resultado dañada tras una lesión nerviosa mediante autofagia, un proceso celular altamente regulado que consiste en degradar y reciclar la sustancia que ha quedado inservible internamente.
 
Tras contribuir a su eliminación, estas células se organizan para prestar apoyo al desarrollo de las nuevas terminaciones nerviosas, es decir impulsan el proceso de regeneración neuronal.
 
El estudio de CIC bioGUNE revela que en los primeros siete días después de sufrir una lesión nerviosa las células de Schwann han sido capaces de eliminar entre el 40 y 50 por ciento de la mielina dañada mediante autofagia.
 
La pérdida de mielina en las neuronas desemboca en las denominadas enfermedades desmielinizantes. Algunas, como la esclerosis múltiple, tienen lugar en el sistema nervioso central.

Otras menos conocidas como el síndrome de Guillain-Barré, un trastorno autoinmune que causa debilidad muscular y parálisis, o la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, dolencia hereditaria que afecta a las extremidades inferiores, se producen en el sistema nervioso periférico.
 
"El estudio permitirá comprender mejor distintas enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso periférico. La pérdida de mielina es un factor universal en distintas neuropatías. Nuestros resultados pueden ser aplicados al conocimiento de estas enfermedades ya que la autofagia puede ser el mecanismo empleado por estas dolencias para destruir la mielina", ha explicado Ashwin Woodhoo, investigador del CIC BioGUNE que ha liderado el trabajo.
 
Según el experto, la posibilidad de nuevas terapias todavía debe ser investigada, pero en estos momentos existen varios moduladores farmacológicos de la autofagia en ensayo clínico y podrían ser reconducidos para actuar en enfermedades desmielinizantes.

http://noticias.lainformacion.com/salud/investigacion-medica/descubren-la-capacidad-de-regeneracion-del-sistema-nervioso-periferico-tras-una-lesion_fHk25t9CLJEDkpug5QEkd5/

 

viernes, 4 de septiembre de 2015

Avances sobre los problemas de memoria en EM



Felem 7/8/2015

Un equipo de investigadores descubre que el “Complemento”, un conjunto de proteínas del sistema inmune, puede ser el causante de los problemas de memoria en EM

Muchas personas con EM experimentan deterioro en la memoria y otros cambios cognitivos, pero los detalles de cómo ocurre esto no están claros. Ahora, investigadores financiados en parte por la Asociación de EM de EEUU (National MS Society) reportan evidencias de que un grupo de proteínas del sistema inmune llamado Complemento” puede jugar un papel en la pérdida de conexiones nerviosas (sinapsis) en el hipocampo, una parte del cerebro relacionada con la memoria. Este estudio ha sido publicado en la revista Annals of Neurology por las doctoras Iliana Michailidou, Valeria Ramaglia y colegas en Países Bajos y Alemania (online a partir del 11 de mayo de 2015).

Antecedentes
Más de la mitad de pacientes con EM sufren problemas de memoria en algún momento. Investigaciones previas han mostrado una relación entre los problemas cognitivos y el daño y pérdida tisular que la EM provoca en el hipocampo, una parte del cerebro implicada en la memoria.

Algunos estudios han mostrado que durante el curso de la EM se pueden perder conectores microscópicos cerebrales llamados “sinapsis” en algunas partes del cerebro, pero se carece de detalles al respecto. Las sinapsis son los puntos de comunicación entre las células nerviosas, y son críticamente importantes para todas las funciones del sistema nervioso, incluyendo la memoria. Las sinapsis pueden cambiar debido a múltiples razones, y muchos de estos cambios ocurren de manera normal durante el desarrollo y el envejecimiento. Se pueden ganar o perder sinapsis, así como reforzarlas o debilitarlas.

Un grupo de proteínas llamado “Complemento” juega un papel en estos cambios normales de las sinapsis. Las proteínas del complemento también ayudan al sistema inmune a matar a invasores externos, como las bacterias. Si los mecanismos normales de control del complemento se ven alterados, estas proteínas pueden contribuir a un daño tisular no deseado.

El estudio

La Dra. Ramaglia y su equipo lograron determinar la causa de la pérdida de sinapsis en el hipocampo en enfermos de EM. Los investigadores examinaron muestras del hipocampo de cerebros donados por personas que padecieron EM progresiva primaria o progresiva secundaria durante su vida. Compararon tejidos que mostraban pérdida de mielina, la sustancia grasa que envuelve y protege las fibras nerviosas y es destruida en la EM, y tejidos que parecían tener la mielina intacta.

También compararon muestras de tejidos de pacientes de EM con tejidos de personas sanas o con otras enfermedades neurológicas.

Resultados

Comparados con cerebros de personas sin enfermedad neurológica, los investigadores observaron una disminución en la densidad de las sinapsis en el hipocampo en tejidos de personas con EM, tanto en aquellas con pérdida de mielina como aquellas con la mielina intacta. Dos tipos específicos de proteínas del Complemento (C1q y C3) estaban incrementadas en los tejidos de EM en las sinapsis, comparadas con otras muestras de tejido de personas de la misma edad. Los cerebros afectados de EM también eran positivos en proteínas que indican estrés biológico (proteína de choque térmico 70 mitocondrial), pero no presentaban señales de proteínas del Complemento del tipo implicado en otras enfermedades (C5b9).

Conclusiones

Estos resultados sugieren que la actividad de unos componentes específicos del Complemento juega un papel en la pérdida de sinapsis en el hipocampo en pacientes con EM. A la luz del importante papel que el hipocampo juega en la memoria a corto y largo plazo, este estudio sugiere que la actividad del Complemento puede contribuir a los problemas cognitivos experimentados por las personas con EM. Si se confirman y refinan estos resultados con investigaciones adicionales, es posible que terapias dirigidas al Complemento puedan ser útiles en el futuro para prevenir o tratar los problemas de memoria de pacientes de EM.

http://www.esclerosismultiple.com/noticias/detalle.php?id_not=634 

  

Fumar empeora la Esclerosis Múltple



Felem 11/8/25015

Las enfermedades autoinmunes como la EM surgen de las complicadas interacciones entre factores de riesgo como la genética y el medio ambiente

Cada vez hay más pruebas de que el tabaco aumenta el riesgo de desarrollar EM y acelera el avance de la enfermedad.

Un estudio reciente realizado en Argentina tuvo como objetivo aclarar los mecanismos moleculares que subyacen en los efectos del consumo de cigarrillos en la EM. Descubrieron que fumar es un factor de riesgo para la conversión temprana a EM clínicamente diagnosticada en las personas con el síndrome clínicamente aislado. La progresión de la enfermedad era más rápida en los pacientes que fuman en comparación con los no fumadores.

Glóbulos blancos

Investigaron dos vías, las cuales se ven afectadas en los sujetos fumadores. Ambas condiciones conducen al crecimiento de la producción de agentes inflamatorios que pueden alterar la función de los glóbulos blancos en la sangre, responsables de originar la desmielinización. Las dos contribuyeron a una disminución significativa en el número de células T reguladoras CD4 + CD25 + FoxP3 + en pacientes con EM.

Estos hallazgos subrayan la importancia de los factores de riesgo influyentes en la EM, como el tabaquismo. La adopción de medidas sanitarias efectivas que contrarresten estos factores podrían facilitar la prevención en el desarrollo de enfermedades como la Esclerosis Múltiple.

Fuente:
http://www.msif.org/news/2015/06/16/smoking-worsens-ms/