Las personas con una mutación específica en el gen ‘NR1H3’ tienen un riesgo del 70% de desarrollar esclerosis múltiple, sobre todo de la forma progresiva
La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la destrucción por el sistema inmune de la capa de mielina que protege las neuronas. Una enfermedad que padecen cerca de 46.000 españoles –y hasta 2,3 millones de personas en todo el mundo–, principalmente mujeres, y cuya causa aún no ha podido ser establecida. De hecho, y dado que los últimos descubrimientos apuntan a una importancia cada vez mayor de los factores ambientales, algunos científicos han comenzado a dudar de que la enfermedad tenga un origen genético. Sin embargo, investigadores de laUniversidad de la Columbia Británica en Vancouver (Canadá) han logrado identificar el primer gen asociado a la esclerosis múltiple, constatando así que la enfermedad es, cuando menos en algunas de sus formas, hereditaria.
Como destaca Carles Vilariño-Güell, co-autor de esta investigación publicada en la revista «Neuron», «este hallazgo es fundamental para nuestra comprensión de la esclerosis múltiple. Hasta ahora hemos sabido muy poco sobre los procesos biológicos que dan lugar a la aparición de la enfermedad, pero nuestro hallazgo tiene un potencial enrome para el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos a sus causas subyacentes, que no solo los síntomas».
Hallado el culpable
Las evidencias alcanzadas hasta el momento apuntaban que en torno a un 10-15% de los casos de esclerosis múltiple tenían un componente hereditario. Sin embargo, ningún estudio había sido capaz de identificar un solo gen relacionado con un mayor riesgo de aparición de la enfermedad.
Para llevar a cabo el nuevo estudio, los autores analizaron los datos del Proyecto Colaborativo Canadiense sobre la Susceptibilidad Genética para la Esclerosis Múltiple, trabajo en cuyo registro se almacena la información genética de más de 2.000 familias canadienses. Más concretamente, los investigadores se centraron en una familia que presentaba cinco casos de esclerosis múltiple en solo dos generaciones, lo que permitió identificar la presencia de una mutación –en el gen ‘NR1H3’– relacionada con la enfermedad.
Posteriormente, los autores identificaron en la base de datos una segunda familia en la que también hubiera varios miembros con la enfermedad. Y una vez analizaron su información genética, volvieron a encontrar la misma mutación en el gen ‘NR1H3’. De hecho, todos los miembros de ambas familias que habían desarrollado esclerosis múltiple y presentaban la mutación padecían la forma progresiva de la enfermedad –es decir, esclerosis múltiple progresiva, en la que la neurodegeneración se produce de una forma rápida y para la que a día de hoy no existe ningún tratamiento.
Finalmente, los investigadores utilizaron un modelo animal –ratones– genéticamente modificado para carecer del gen ‘NR1H3’. Y de acuerdo con los resultados, estos animales ‘knockout’ para el gen presentaban graves problemas neurológicos, incluido un notable descenso en la producción de mielina.
Como apunta Weihong Song, «la mutación ocasiona una pérdida de la funcionalidad de la proteína expresada por este gen ‘NR1H3’, llamada LXRA y que junto a otras proteínas de la misma familia controlan la transcripción de genes implicados en la homeostasis lipídica, la inflamación y la inmunidad innata. Y nuestros resultados muestran de forma clara que esta mutación tiene consecuencias en términos biológicos, así como que la proteína LXRA defectuosa conlleva al desarrollo de la esclerosis familiar».
Más allá de los genes
Pero, si muchos de los miembros de las dos familias evaluadas tenían esta mutación asociada a la esclerosis múltiple, ¿por qué no todos desarrollaron la enfermedad? Pues porque no se trata solo de los genes. También debe haber algún factor de riesgo ambiental que, todavía no identificado, desencadene su aparición.
Como refiere Carles Vilariño-Güell, «esta mutación coloca a la gente, por decirlo de alguna manera, al borde del precipicio. Pero todavía hay algo más que debe darles el ‘empujón’, que ponga el proceso de la enfermedad en marcha».
Sea como fuere, el riesgo de esclerosis múltiple que presentan las personas con esta mutación es muy significativo, cuando no crítico. Y es que como indican los autores, «la población portadora de esta mutación tienen un 70% de probabilidad de desarrollar la enfermedad». Además, la mutación, presente en hasta 1 de cada 1.000 pacientes con esclerosis múltiple, se asocia no con la forma remitente-recurrente de la enfermedad, mucho más común, sino con la forma progresiva, mucho más dañina y mortal.
Sin embargo, no todo son malas noticias. Una vez identificado el gen, es posible detectar a los portadores y tratar de evitar que desarrollen la enfermedad. Como concluye Anthony Traboulsee, co-autor de la investigación, «si una persona porta este gen, su detección nos ofrece una oportunidad precoz para ‘lanzar’ todo lo que tengamos contra la enfermedad con el objetivo de ralentizarla o, incluso, detenerla. Y hasta ahora no teníamos mucha base para hacerlo».
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FORMA PROGRESIVA RÁPIDA
Una sola mutación genética puede causar EM
Por primera vez se ha relacionado una única variante genética con cierta forma de la esclerosis múltiple (EM).
DiarioMédico | 01/06/2016
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| Carles Vilariño-Güell, profesor de la Universidad de British Columbia (Vancouver). (UBC) |
Un equipo de científicos de la Universidad de British Columbia, en Vancouver (Canadá), ha demostrado que la esclerosis múltiple (EM) puede estar causada por una sola mutación genética. La variante se ha encontrado en dos familias canadienses, varios de cuyos miembros se habían diagnosticado con un tipo de EM de rápida progresión. Esta forma de la enfermedad no responde a ningún tratamiento.
La mutación se ha encontrado en el gen NR1H3, que produce una proteína conocida como LXRA. Esta molécula actúa como un interruptor de activación o desactivación de los genes. Algunos de ellos detienen la inflamación excesiva que daña la mielina o ayudan a crear nueva mielina para reparar el daño. Una sustitución de un solo nucleótido por otro en el genNR1H3 producía una proteína LXRA defectuosa, incapaz de activar ciertos genes críticos.
El descubrimiento de la mutación vendría a disipar dudas sobre la posibilidad de que ciertas formas de la EM sean hereditarias. La opinión predominante es que una combinación de muchas variaciones genéticas está detrás de un ligero aumento en la susceptibilidad. Sin embargo, en las dos familias descritas en este estudio, dos tercios de los familiares con la mutación desarrollaron la enfermedad.
"Esta mutación coloca a sus portadores al borde del precipicio, pero algo les tiene que empujar para que se ponga en marcha la enfermedad" apunta el autor principal, Carles Vilariño-Güell, profesor de Genética y miembro de la Centro Djavad Mowafaghian para la Salud del Cerebro.
Si bien solo uno de cada mil pacientes con EM podría tener esta mutación, su hallazgo ayuda a profundizar en la vía biológica que conduce a la forma de progresión rápida de la enfermedad, que afecta a un 15 por ciento de los pacientes con EM. El descubrimiento también podría ampliar el conocimiento en el tipo más común de la EM, la remitente recurrente.
Los resultados, que publica la revista Neuron, podrían servir para encontrar terapias que actúan sobre el propio gen o contrarrestar los efectos que causan enfermedades de la mutación. De manera más inmediata, la detección de la mutación en individuos de alto riesgo podría permitir un diagnóstico y tratamiento temprano antes de que aparezcan los síntomas, como una ventana de oportunidad terapéutica, como ha destacado el también autor del trabajo Anthony Traboulsee.
Por su parte, el equipo de Vilariño-Güell desarrollará un modelo de ratón con la mutaciónpara estudiar la cascada de reacciones que conduce a la EM. Actualmente, los científicos reproducen la enfermedad en los ratones bien con inyecciones de mielina, para desencadenar una respuesta inmune, o mediante su destrucción directa, pero en ningún caso como ocurre de forma natural en los seres humanos.
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La mutación de un gen explica el desarrollo de la enfermedad
Investigadores de Canadá han descubierto que las personas que portan una mutación en el gen NR1H3 tienen una probabilidad del 70% de desarrollar esclerosis múltiple. Los autores creen que este hallazgo tiene un gran potencial para diseñar nuevos tratamientos que aborden las causas subyacentes de esta enfermedad neurodegenerativa.
.SINC / A pesar de que se sabe que la esclerosis múltiple (EM) puede ser congénita en algunos casos, los intentos para encontrar genes relacionados con la enfermedad han dado escasos resultados. Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad British Columbia, en Vancouver (Canadá) ha descubierto una mutación genética que puede estar conectada directamente con el desarrollo de esta enfermedad. El estudio se ha publicado en el último número de la revista Neuron.
“Este hallazgo es fundamental para nuestra comprensión de la EM”, señala Carles Vilariño-Güell, profesor de genética de esta universidad y uno de los autores principales del trabajo. “Poco se sabe acerca de los procesos biológicos que conducen a la aparición de la enfermedad, y este descubrimiento tiene gran potencial para el desarrollo de nuevos tratamientos que aborden las causas subyacentes y no solo los síntomas”, agrega.
La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa en la que el sistema inmune ataca la mielina que protege las fibras nerviosas, alterando el flujo de información entre el cerebro y el cuerpo. Afecta a alrededor de dos millones de personas en todo el mundo y no existen tratamientos eficaces para el tratamiento de su variante más grave: la progresiva.
Entre un 10 y un 15% de los casos de EM tiene un componente hereditario, pero las investigaciones previas solo habían encontrado asociaciones débiles entre el riesgo de desarrollar la dolencia y variantes genéticas concretas.
Sin embargo, el equipo de la universidad canadiense ha demostrado que las personas que portan una mutación en el gen NR1H3 tienen una probabilidad del 70% de desarrollar la enfermedad.
Investigación de familias
En el estudio actual, los investigadores revisaron los materiales del Proyecto Colaborativo sobre la Susceptibilidad Genética a la EM de Canadá, una gran base de datos que contiene material genético de casi 2.000 familias en este país.
El equipo estudió a una familia en la que habían producido múltiples casos de esclerosis múltiple –cinco en dos generaciones– e hizo la secuenciación del exoma para buscar mutaciones raras de codificación que estaban presentes en todos los miembros de la familia con la enfermedad. Después de identificar un gen que pudiera estar implicado, comprobaron en la base de datos la misma mutación en otra familia con múltiples casos de EM. Curiosamente, todos los pacientes de estas familias con dicha mutación presentan la forma progresiva de EM.
“Una cosa importante a tener en cuenta es que, aunque esta mutación está presente en solo una de cada 1.000 personas con EM, al hacer análisis de asociación hemos encontrado también variantes comunes en el mismo gen que son factores de riesgo para la esclerosis múltiple progresiva”, destaca Vilariño- Güell. “Así que incluso si los pacientes no tienen la mutación rara, los tratamientos que se dirijan a esta vía probablemente podrían ayudarlos”.
“La mutación que encontramos en el gen NR1H3 causa la pérdida de la función de la proteína LXRA”, dice el neurocientífico Weihong Song, otro de los autores principales. Esta proteína controla la regulación transcripcional de los genes implicados en la homeostasis de los lípidos, la inflamación y la inmunidad innata”, añade.
Se sabe que los ratones a los que se ha desactivado el gen NR1H3 tienen problemas neurológicos, incluyendo una disminución en la producción de mielina. “Existe una clara evidencia para apoyar que esta mutación tiene consecuencias en términos de función biológica y que una LXRA defectuosa en familias produce el desarrollo de EM”, apunta Song.
.Desarrollo de modelos celulares y animales
Los investigadores afirman que el descubrimiento de esta mutación les permitirá desarrollar modelos celulares y animales para la EM que son fisiológicamente relevantes para enfermedades humanas –herramientas que no han estado disponibles anteriormente–. “Estos modelos proporcionarán material para estudiar el mecanismo subyacente de la enfermedad, así como para seleccionar fármacos que se dirijan a él”, afirma Song.
Según los autores, ya hay interés por esta vía para el desarrollo de fármacos en otras enfermedades, como la aterosclerosis. “Aún es pronto y hay mucho que probar, pero si somos capaces de reutilizar algunos de estos fármacos experimentales, se podría acortar el tiempo que se necesita para desarrollar tratamientos dirigidos a esclerosis múltiple”, concluye Vilariño-Güell.
.Referencia bibliográfica:
Wang et al: “Nuclear receptor NR1H3 in familial multiple sclerosis”. http://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(16)30126-X. Neuron(6 dejunio, 2016)
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