Los investigadores afirman que sus hallazgos podrían potencialmente conducir al desarrollo de terapias farmacológicas y de la traducción de las condiciones resultantes de la desmielinización en enfermedades como la esclerosis múltiple.
La mielina es una capa eléctricamente aislante, o vaina hecha de moléculas de proteína y de grasa y sintetizada por los oligodendrocitos ricos en colesterol, que se forma alrededor de las neuronas y permite a los impulsos eléctricos se propaguen rápidamente a lo largo del axón. (Los oligodendrocitos son células gliales – células no neuronales que mantienen la homeostasis, forman la mielina, y ofrecen apoyo y protección a las neuronas en el sistema nervioso central y periférico.)
La vaina de mielina es fundamental para el comportamiento del sistema nervioso central normal, pero la muerte celular de oligodendrocitos o lesión puede conducir a la desmielinización , que si no es seguido de la remielinización normalmente conduce a la degeneración axonal, alteraciones funcionales y discapacidad clínica.
Tomando un enfoque novedoso para los procesos de mielinización y remielinización, los científicos de la Universidad Descartes de Paris , estudiaron el Receptor Liver X o LXR,y sus isoformas LXR y LXR – proteínas de oxysterol activado capaz de modular la expresión de genes – para investigar su posible papel en la fisiología de la mielina en el cerebelo. (Las Isoformas, son cualquiera de las diferentes formas de la misma proteína).
Los Prof. Dr. Charbel Massaad y Delphine Meffre y sus colegas publicaron en la Revista de la Academia Nacional de Ciencias . “En este estudio, hemos sido los primeros en caracterizar la implicación de las isoformas LXR LXR y LXR en la mielinización “, . “Para evaluar el papel de LXR en la mielinización del sistema nervioso, los científicos demostraron que los ratones transgénicos que carecen de ambos genes LXR y LXR, y por lo tanto inválidados genéticamente para ambas isoformas LXR, exhibieron coordinación motora y defectos de aprendizaje espaciales que pueden estar relacionados con la disfunción cerebelosa (. . El cerebelo es la parte del cerebro de los vertebrados que coordina y regula la actividad muscular)
“En el estudio de la estructura de los axones del cerebelo por microscopía electrónica, se observaron vainas de mielina más delgadas alrededor de ellos, lo que sugiere una alteración en el proceso de mielinización – y, de hecho, la mielina la expresión génica fue alterada en los animales transgénicos “.
Meffre observó que en algunas condiciones patológicas,las vainas de mielina pueden ser destruidas – un proceso conocido como la desmielinización – que entonces activa la remielinización para generar nuevos oligodendrocitos que invaden la región lesionada para crear nuevas vainas de mielina. En el caso de enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple, sin embargo, el proceso de remielinización falla.
“Hemos investigado el papel de LXR en proceso de remielinización específicamente en el cerebelo. Para ello cultivamos unas rodajas cerebelo y estudiamos la remielinización después de la desmielinización inducida por productos químicos Curiosamente, cuando activamos los receptores,estas moléculas que se unen a las demás – “el proceso de remielinización fue mejorado.”
Además, cuando LXR y LXR ya no se expresan, los investigadores demostraron que la remielinización se vio afectada, lo que demuestra el papel directo de estos receptores en la remielinización.
Como parte de estos descubrimientos, los científicos presentaron pruebas de un nuevo papel de los LXR y LXR en la fisiología de la mielina cerebelosa demostrando que las LXRs intervienen en la maduración de células oligodendrogliales. “Los oligodendrocitos producen múltiples extensiones de membrana que se desprenden de sus cuerpos celulares para envolver y mielinizar varios axones.”
“A medida que maduran los oligodendrocitos que sufren cambios morfológicos con la aparición de múltiples procesos ramificados. Por lo tanto,mediante el uso in vitro de oligodendrocitos cultivados, hemos demostrado que la activación de LXR por un agonista farmacológico promueve fuertemente la ramificación de los procesos. Por otra parte, la expresión de genes de mielina implicados en la maduración celular pasa de genes de células precursoras de oligodendrocitos de mielina específicos, a genes específicos de oligodendrocitos de la mielina, más altamente diferenciados bajo la activación del LXRs.
Además de los déficits en la vaina de mielina en ratones transgenicos sin LXR, los científicos también demostraron que la expresión de genes de mielina se disminuye en su cerebelo. Por otra parte, la la administración de un agonista farmacológico in vivo (una sustancia que inicia una respuesta fisiológica cuando se combina con un receptor) de LXRs a ratones normales, es capaz de estimular la expresión de genes de mielina en el cerebelo.
“Confirmamos que los LXRs están involucrados en el control de la transcripción de genes de mielina mediante el uso de los oligodendrocitos cultivados”, dice Massaad.”Hemos demostrado que la activación de LXR condujo a la inducción de genes de mielina a nivel promotor – y dentro de rebanadas de cerebelo desmielinizadas, la activación de LXR en la expresión de genes de mielina sufrió un fuerte incremento y mejoró el proceso de remielinización.”
Massaad subraya que el in vitro, el estudio de oligodendrocitos permitió a los investigadores, investigar la influencia de la activación de LXR en los dos de las principales proteínas de la mielina – la proteína básica de la mielina (MBP) y proteína proteolipídica (PLP), cuya expresión genética constituye alrededor del 80% de la proteína total en el sistema nervioso central de la mielina – lo que les permitió demostrar que las LXRs, son capaces de estimular los genes de mielina en las celulas precursoras,y en los niveles de ARNm y de las proteínas.
En su artículo, los científicos proponen que los oxiesteroles endógenos, son capaces de aumentar la expresión de genes de mielina a través de la vía de señalización de LXR, contribuyendo a la expresión basal de estas proteínas. “Los principales actores de las vías de señalización LXR están presentes en el cerebelo y el cerebro”, explica Meffre.
“Detectamos alto nivel de oxiesteroles endógenos, la enzima biosintética y sus LXRs de receptores nucleares, lo que sugiere un papel clave de la señalización de LXR en el sistema nervioso.” Para imitar la ausencia de Oxisteroles en el cerebro, como se discutió anteriormente, los investigadores estudiaron un modelo de ratón en el que se invalidan LXRs endógenos, lo que lleva a la disminución de la expresión basal en el cerebelo de los dos principales genes de mielina PLP y MBP. “La hipomielinización resultante conduce vainas de mielina más delgadas y la coordinación motora y déficit de aprendizaje espacial en los animales transgénicos.”
Estos resultados tienen implicaciones significativas : por ejemplo, se cree que la susceptibilidad a la esclerosis múltiple tiene un componente genético – y aunque los genes implicados permanecen sin identificar, PLP y MBP (siendo genes que codifican proteínas en la mielina) son fuertes contendientes. “.
Los niveles de Oxiesteroles se alteran en numerosas enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas que sugieren la implicación de estas moléculas de colesterol oxidado en la homeostasis normal del sistema nervioso Una vez más,” Massaad enfatiza, “en los animales transgénicos en los que se eliminan LXR, las funciones del cerebelo relacionados están alterados – los Oxisteroles dirigidos y sus receptores, aparecen como una estrategia prometedora para curar enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple, así como otras neuropatologías.
En el futuro , los científicos planean descifrar la implicación de LXR en el diálogo entre las neuronas y los oligodendrocitos durante los procesos de mielinización y remielinización.Además, dice que “En tanto este trabajo y nuestros trabajos anteriores, destacamos un diálogo entre LXRs y vías de señalización Wnt / beta-catenina en proceso de mielinización.” (Vías de señalización Wnt son un grupo de vías de transducción de señal basados en proteínas que pasan las señales desde el exterior de una célula a través de receptores de la superficie celular al interior de la célula.)
“El Desarrollo de protocolos terapéuticos que modulan ambas vías podría ser prometedor para mejorar el centro del sistema nervioso y su recuperación “.
Desde un punto de vista fisiológico y fundamental, Massaad concluye, los resultados del equipo subrayan la complejidad de la regulación de los genes de mielina y como desentrañar la implicación de LXR en la expresión genética de la mielina. “Desde un punto de vista fisiopatológico, nuevas perspectivas en nuestras observaciones están abiertas para el desarrollo de terapias dirigidas con LXRs para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes. La identificación de nuevas vías de señalización que modulan la mielinización y sus procesos y de remielinización es un reto para la investigación farmacéutica y crear nuevos agentes terapéuticos que estén diseñados para dirigirse específicamente a estos nuevos actores moleculares “.
https://blogsclerosismultiple.wordpress.com/2015/07/13/descubiertos-receptores-clave-para-la-remielinizacion-en-la-esclerosis-multiple/
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Fuente: medicalxpress.com
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