Remielinización,¿el siguiente objetivo terapéutico en la EM?

¿Qué es la remielinización?
El funcionamiento del sistema nervioso se basa en la transmisión de información entre las neuronas o células nerviosas mediante impulsos eléctricos que circulan a través de fibras nerviosas o axones. La capacidad de transmisión de las neuronas mejora enormemente gracias a una vaina aislante que envuelve la fibra nerviosa. Esta vaina está compuesta de una sustancia llamada mielina que en el SNC – el encéfalo y la médula espinal – es fabricada por una célula llamada oligodendrocito. Los oligodendrocitos y la vaina de mielina son dos de los principales blancos del proceso patológico de la EM.

La pérdida de oligodendrocitos ocasiona a su vez una pérdida de las vainas de mielina que envuelven los axones, en un proceso llamado desmielinización. La consecuencia inmediata de la desmielinización es que los axones sufren un notable deterioro de la eficacia en la propagación de los impulsos. No obstante, la desmielinización puede verse seguida por un proceso regenerativo espontáneo en el que nuevas vainas de mielina vuelven a recubrir los axones.

Este proceso se conoce con el nombre de remielinización o reparación de la mielina, aunque este término sugiere que la mielina dañada se remienda lo cual no sucede realmente así – y permite a los axones recuperen la transmisión eficaz de los impulsos.

¿Por qué es importante la remielinización?
La remielinización es la respuesta normal a la desmielinización y su existencia se probó en la EM
hace muchos años. Estudios más recientes han demostrado que en algunos pacientes, la
remielinización puede ser muy amplia y generalizada. Sin embargo, por motivos que desconocemos en gran medida y que probablemente sean múltiples, la remielinización a veces es incompleta o fracasa totalmente, y eso significa que los axones permanecen desmielinizados de manera permanente, lo cual genera una situación grave ya que en ese estado son muy vulnerables y pueden morir.

La mayoría de los investigadores de la EM creen que la pérdida progresiva de los axones desmielinizados de forma permanente es la responsable del deterioro progresivo, y en gran medida intratable, que sufren la práctica totalidad de los pacientes con EM. Evitar la pérdida axonal es, por consiguiente, uno de los objetivos terapéuticos más importantes y que, esperemos, permitirá el tratamiento de etapas de la enfermedad que hoy carecen de tratamiento, y que frenará e incluso detendrá el deterioro.

Como la mielina parece ser importante para mantener los axones en buen estado, muchos expertos creen que la promoción terapéutica de la remielinización en situaciones donde este proceso ha fracasado podría representar una de las formas más eficaces para prevenir la pérdida de axones. Evitar la pérdida axonal se denomina en ocasiones neuroprotección.

¿Cómo podemos aumentar la remielinización?
La remielinización puede aparecer como una respuesta espontánea a la desmielinización, y una
estrategia para potenciarla con medios terapéuticos consiste en convencer a los mecanismos de remielinización del organismo de que deben seguir trabajando eficazmente. Este enfoque se denomina a veces estrategia endógena.

Otra estrategia se basa en el argumento de que como la reparación endógena ha fracasado necesita una ayuda externa, que puede consistir en el transplante de células capaces de fabricar la mielina. Ésta se denomina a veces la estrategia endógena o de terapia celular, y actualmente algunos la consideran más adecuada para otras raras enfermedades genéticas de la mielina, pero no para la EM.

Además, existe una tercera estrategia combinada que recurre al transplante de células exógenas para estimular la remielinización endógena. Este enfoque todavía está en pañales, pero sin duda tiene mucho potencial.

Datos experimentales recientes apuntan, con una notable probabilidad, a que las células transplantadas mediante una sencilla infusión sanguínea, no sólo potencian la reparación endógena sino que son especialmente eficaces en la prevención de las lesiones que se producen desde el primer momento al amortiguar la dañina respuesta inflamatoria que caracteriza los episodios agudos de la EM (recaídas).
Una ventaja interesante de la estrategia endógena es que puede modularse con tratamientos
farmacológicos. Pero para disponer de esos tratamientos, es preciso saber por qué fracasa la
remielinización, y así poder reconocer y corregir los defectos, y para ello, es importante entender cómo funciona la remielinización. Reparar un motor averiado es muy difícil si no entiendes cómo
funcionan sus partes.

¿Cómo funciona la remielinización?
La remielinización está mediada por una población de células madre que están distribuidas en
abundancia por todo el SNC adulto. Estas células suelen denominarse células precursoras de los
oligodendrocitos o CPO. Cuando se produce la desmielinización las CPO cercanas entran en acción.

En este proceso de activación las células implicadas aumentan su respuesta a los factores

generados por la desmielinización y comienzan a moverse y a multiplicarse generando copias de sí mismas.

Las CPO afluyen con mucha rapidez y llenan la zona desmielinizada en un proceso denominado reclutamiento. Acto seguido, las recién llegadas se transforman en nuevos oligodendrocitos y comienzan a fabricar las nuevas vainas de mielina que envolverán los axones desmielinizados; este proceso se llama diferenciación.

Por tanto, la remielinización es el resultado de un proceso de dos etapas: el reclutamiento y la diferenciación de las CPO.
Durante los últimos años los científicos han trabajado con afán para identificar la multitud de
factores que participan en el reclutamiento y la diferenciación de las CPO.

Algunos de ellos sonfactores ambientales a las que están expuestas y otros son factores internos, propios de estas células, que les permiten responder adecuadamente a los factores ambientales. Si bien es mucho lo aprendido es evidente que todavía queda mucho por camino por recorrer. El número de factores es muy grande y la mayoría actúan integrados en redes complejas, lo cual aumenta extraordinariamente la complejidad del proceso y dificulta su comprensión.

¿Por qué fracasa la remielinización?
En teoría, la remielinización podría fracasar a consecuencia de un fallo en el reclutamiento o la
diferenciación de las CPO, y determinaría si las terapias de remielinización deben basarse en la
administración de factores de reclutamiento o diferenciación. La diferenciación parece ser el más
complejo de los dos procesos, y, por consiguiente, el que tiene más probabilidades de fallar.

No debe extrañar entonces que los datos recientes demuestren que una causa corriente del fracaso de

la remielinización en los pacientes con EM no sea la ausencia de CPO (a menudo son muy abundantes) sino su incapacidad para diferenciarse en oligodendrocitos reparadores.

¿En qué fase se encuentra la investigación
de la remielinización?
Como la remielinización parece fallar en la etapa de diferenciación, por lo menos en una parte de las zonas lesionadas de algunos pacientes, muchos científicos centran sus esfuerzos en averiguar cómo se produce la diferenciación y cómo puede potenciarse. Hay dos posibles explicaciones para el fracaso de la diferenciación, y es posible que ambas sean ciertas: la diferenciación puede fallar bien por la ausencia de factores que la estimulen, o bien por la presencia de factores que la inhiban. En el momento presente se están investigando varias posibilidades para ambas explicaciones. Estos estudios normalmente son ensayos de laboratorio basados en diversos modelos animales y en cultivos celulares, así como estudios postmortem de tejidos de pacientes con EM, tejidos que cada vez son más asequibles gracias a la creación de bancos de cerebros afectados por la EM. Un ejemplo excelente es el fundado por la Sociedad Británica de EM en el Imperial College de Londres. Los resultados obtenidos en los dos tipos de estudios son complementarios – el tejido postmortem señala el camino para los estudios de laboratorio y estos ofrecen pistas sobre qué podemos esperar encontrar en el material postmortem. Este trabajo
avanza en varios frentes gracias al creciente número de investigadores y de grupos de investigación implicados.

Pese a la existencia de estudios en pacientes encaminados a crear modos de supervisar y evaluar la remielinización en los pacientes, la investigación en este campo todavía está circunscrita en su
mayor parte en los laboratorios. Esta circunstancia es inevitable si se considera la complejidad del problema, y vale la pena recordar que hay muy pocos tratamientos que estimulen el proceso
regenerativo de un tejido corporal, y todavía menos del SNC. No obstante, los científicos y médicos implicados se muestran optimistas y creen que en el futuro las terapias de remielinización tendrán una repercusión significativa en el tratamiento de la EM, dado el ímpetu que este importante campo de investigación ha adquirido en los últimos años. Células madre adultas dan lugar a nuevos oligodendrocitos que llevan a cabo la remielinización.

Robin J.M. Franklin, Catedrático de
Neurociencias y Director del
Cambridge Centre for Mielina Repair
de la Sociedad Británica de EM,
Universidad de Cambridge,
Cambridge, Reino Unido.

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