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lunes, 16 de agosto de 2010

Trasplante de células madre en la esclerosis múltiple: situación actual y perspectivas futuras - 15 Julio 2010

Lluís Compte

http://www.compte.cat/

http://www.gaem-bcn.org/

Gianvito Martino, Robin J. M. Franklin, Anne Baron Van Evercooren, Douglas A. Kerr and the Stem Cells in Multiple Sclerosis (STEMS) Consensus GroupMayo 2010

Resumen
Este artículo proporciona una visión general de los conocimientos actuales sobre el uso potencial del trasplante de las células madre en el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple (EM). Dos tipos de células madre, células derivadas de los nervios del SNC/células precursoras (NPCs) y células mesenquimales derivadas de la médula del tallo (MSC) se inyectaron, por vía intravenosa o por vía intratecal, en roedores y primates con encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) con efectos terapéuticos reproducibles y robustos. Por otra parte, los datos preliminares de seguridad sobre el uso de inyección intratecal MSC, autólogas en pacientes con EM progresiva se encuentran disponibles. Tras analizar los datos recogidos hasta la fecha la visión reducida que los efectos terapéuticos de NPCs y MSC en el tratamiento de la EM se desafía únicamente por el reemplazo celular. Ambos tipos de células madre, al ser implantadas de forma sistémica, podrían influir en el desarrollo de la enfermedad mediante la liberación de un grupo de factores inmunomoduladores o neuroprotectores, lo que puede influir directa o indirectamente en las propiedades regenerativas de las células madre intrínsecas y los precursores del SNC.

Introducción
El potencial de las terapias basadas en células madre para revolucionar el tratamiento de los trastornos neurológicos es una emocionante perspectiva de la medicina moderna. En la actualidad, el campo de estudio de la esclerosis múltiple está repleto de exageraciones sobre las células madre, malentendidos y ambigüedad entre los científicos, personal sanitario y público en general. Por lo tanto, se necesita urgentemente un consenso entre los profesionales, basado en la sólida evidencia científica y clínica, que ayudará a los pacientes a distinguir entre las terapias reales y las irreales. Las sociedades nacionales de EM del Reino Unido y EEUU, con el apoyo de las sociedades nacionales de EM de Italia, Francia, Canadá y Australia, organizaron una reunión en Londres, Reino Unido, el 19 de mayo 2009 con el único objetivo de producir una declaración de consenso (Cuadro 1) sobre el uso de terapias con células madre en la EM. Veintinueve expertos en células madre y EM, junto con 17 representantes de las sociedades ms (Cuadro 2), se reunieron y discutieron el papel potencial de la terapia con células madre en el tratamiento de la EM. Los debates se centraron en las expectativas sobre las terapias fundamentadas en los conocimientos ya existentes, y en como ciertos tipos de terapia con células madre podría llevarse a cabo con ensayos clínicos. Existe una amplia información experimental y clínica con las terapias con células madres hematopoyeticas en EM, que es un tratamiento de rescate de las formas más agresivas de la enfermedad y está dirigido a modular o «resetear» el sistema inmunitario.system (1-4). Esta revisión, sin embargo, se centra en el trasplante de células madre mesenquimales (MSC) y varias poblaciones de células precursoras neurales como tratamientos potenciales con células madre en la EM.

El estado actual de la terapia en EM
La esclerosis múltiple es una enfermedad inmune de etiología desconocida (Cuadro 3). Existen dos estrategias de aceptación general para el tratamiento de la EM: la prevención de daño en el SNC indirectamente a través de intervenciones inmunomoduladoras, y la reparación de los daños en el SNC mediante la promoción de la remielinización. Estos enfoques tienen el potencial para satisfacer la necesidad de neuroprotección, bien reduciendo la inflamación que causa daño axonal en la fase aguda y, posiblemente, en la lesión crónica (inmunomodulación), o mediante la restauración de la funcionalidad de la vaina de mielina de la que depende la salud axonal (remielinización). Los medicamentos que modifican el curso de la enfermedad aprobados para la EM incluyen interferón ?, el acetato de glatiramer, el natalizumab y la mitoxantrona, pero estos tratamientos sólo son eficaces en las formas recidivantes de la EM, tanto recidivante-remitente (EMRR) y recurrente-progresiva que actúan principalmente al suprimir la respuesta inmune. Estos fármacos también podrían tener un efecto inhibitorio sobre la limitada neurodegeneración o progresión de la enfermedad, pero no se ha asociado su uso con actividad de promoción de la reparación (5). La próxima generación de terapias modificadoras de la EM, como alemtuzumab, rituximab, cladribina, fingolimod y laquinimod, (6, 7) es probable que sean más eficaces que los tratamientos actualmente disponibles para los pacientes en la fase progresiva de la EM, que tienen incapacidades avanzadas y representan la principal carga social de esta enfermedad. Del mismo modo, las terapias que impiden la desmielinización y el daño neuronal no abordan directamente la patología del axón (8, 9) cuyo mecanismo podría ser muy distinto de la apoptosis neuronal observada en enfermedades como el ictus y la demencia. El tratamiento del componente neurodegenerativo de la EM, incluyendo el fracaso en la remielinización axonal y la pérdida de neuronas, todavía está lejos de ser establecida.

El papel de las células madre en el tratamiento para la EM.
La remielinización en la EM puede ser un proceso muy espontáneo y extenso, mediado por células madre neurales adultas endógenas (10-12). Lamentablemente, este proceso no es sostenido y la remielinización falla a menudo, dando como resultado atrofia por desmielinización axonal crónica y progresiva (13). Dado que la remielinización endógena mediada por células madre puede ocurrir en pacientes con EM, existe una fuerte corriente de pensamiento que prevalece en el campo de la EM, incluyendo dentro de este grupo de consenso, que la promoción de la remielinización endógena podría ser posible y tal vez una aparición inminente de terapias con células madre para la enfermedad. Este optimismo se basa en una comprensión cada vez mayor de las vías que regulan la remielinización endógena mediada por células madre que son susceptibles de manipulación farmacológica (14, 15). Sin embargo, sin querer subestimar la importancia de este enfoque basado en células madre a la medicina regenerativa de la EM, este método de promover la remielinización está fuera del alcance de esta revisión, ya que el foco de la reunión de consenso fue el trasplante de células madre. Para una discusión de las estrategias para promover la remielinización endógena, el lector puede dirigir a dos recientes revisiones (12, 16).
La administración exógena de células madre podría potencialmente contribuir a la inmunomodulación y remielinización. Una gran cantidad de datos preclínicos sugieren que tanto los MSCs como las células precursoras (CPN) trasplantadas ejercen múltiples efectos terapéuticos, a través de mecanismos que no son el reemplazo celular, la transdiferenciación o la fusión (17-32). Estas células madre probablemente ejercen sus principales efectos neuroprotectores mediante la secreción de una serie compleja de los factores neurotróficos e inmunomoduladores que podrían influir en el SNC limitando la inflamación y / o promocionando la remielinización endógena. Estas propiedades genéricas de las células madre somáticas (33) podrían, en parte, explicar por qué las células neurales con muy baja habilidad para la transdiferenciación neural in vivo, sin embargo, ayudan a promover procesos de regeneración endógena (18-34). Este proceso transeúnte es la base del concepto de “plasticidad terapéutica” (Figura 1), (34) en la que las células madre somáticas adaptan su destino y la función a las necesidades medioambientales específicas derivadas de diferentes condiciones patológicas.

Las células madre mesenquimales
La médula ósea de un adulto contiene un linaje celular no-hematopoyético que es capaz de diferenciarse en osteoblastos, adipocitos y condrocitos. Estas células se denominan MSCs, debido a su capacidad de diferenciarse preferentemente en células del linaje mesodérmico. Las MSCs constituyen el andamiaje que proporciona al estroma el microambiente adecuado para la maduración y diferenciación de células progenitoras derivadas de la sangre, posiblemente mediante la liberación de los factores de supervivencia (18-35). Además de la médula ósea, las MSCs también residen en el tejido adiposo y el músculo, donde se denominan células madre derivadas de la adiposidad y células madre derivadas de músculo, respectivamente. El nicho MSC no ha sido completamente caracterizado, pero las MSCs se encuentran en contacto íntimo con las vasos sanguíneos, y células del estroma específicas del tejido como pericitos. Bajo ciertas condiciones experimentales, se ha reportado una transdiferenciación de los otros dos linajes germinales. ectoderma y endoderma. Además, la simplicidad de su cultivo in vitro, y la evidencia preclínica que demuestra una mejora en el curso clínico de los ratones con EAE a los que se administró MSCs por vía intravenosa (19). Las MSCs representan en la actualidad una fuente ideal de células madre adultas que son susceptibles de desarrollo terapéutico en enfermedades degenerativas e inmunomediadas, incluida la EM.

Propiedades inmunomoduladoras
Los datos obtenidos de estudios realizados en ratones con EAE (19-21) así como en pacientes con la enfermedad injerto contra huésped (EICH), (36) sugieren que las MSCs puede interactuar con las células tanto del sistema inmune innato y adaptativo y modulan su función. Los mecanismos que sostienen el efecto inmunomodulador de las MSC in vivo están todavía supervisándose, aunque varios procesos han sido asociados con el trasplante de MSC. Por ejemplo, las MSCs pueden detener la división celular, de (37) inducir energía de células T, afectar a la proliferación de linfocitos B y la maduración (38) y la migración a las zonas inflamatorias bajo la dirección de ambas moléculas de adhesión celular y los receptores de iquimiocinas (18).

Mecanismos de reparación
Las MSCs podrían inducir la supervivencia de los tejidos dañados a través de la secreción de grandes cantidades de factores bioactivos que inhiben la apoptosis y la cicatrización, así como estimular las angiogénesis, y la mitosis de células madre de tejidos intrínsecos o células progenitoras (18). Estas células podrían, por tanto, utilizarse para promover la reparación estructural y funcional de tejidos dañados (39-41).
Las MSCs pueden transdiferenciarse en las células del linaje neuroectodérmicos y, por tanto, también podrían contribuir a la sustitución de células en los tejidos dañados del SNC (35, 42-44). Sin embargo, los métodos utilizados para promover la diferenciación neural de células in vitro y para evaluar la biología de las células diferenciadas permanecen desconocidas (18, 44). La idea de que MSCs puede dar lugar a remielinización cuando se trasplantan directamente en áreas con desmielinización experimental es objeto de debate (18, 44, 45). En nuestra opinión, las MSCs trasplantadas son opciones terapéuticas viables para la remielinización en un futuro próximo, pero no podemos excluir la posibilidad de que las MSCs indirectamente fomente oligodendrogenesis endógena (46).

Fuentes celulares
Las MSC se pueden aislar de la médula ósea, músculo esquelético, tejido adiposo, membranas sinoviales y otros tejidos conjuntivos de adultos, así como la sangre del cordón umbilical y productos de la placenta (Cuadro 4). Pueden ser identificadas por una combinación de marcadores fenotípicos y funcionales, pero aún existe controversia sobre el fenotipo in vivo de las MSC. Ex vivo las MSCs ampliadas pueden ser identificada por citometría de flujo, ya que estas células expresan CD90 CD73, CD105 y marcadores de superficie celular, pero no expresan los marcadores CD14 hematopoyéticas, CD34, CD45 o ii MHC de clase. A pesar de que el rendimiento in vitro de las MSC obtenidas a partir de médula ósea amplificado in vitro no se amplió en nunca por más de 1-3 × 106 células por kg, la médula ósea es la fuente preferida de las MSC para trasplantes. Aunque esa dosis ha tenido éxito al controlar la EICH no parece ser lo suficientemente grande para ser utilizada con éxito en la EM, ya que el número de células infundidas en ratones con EAE es generalmente 30 a 40 veces mayor. Por lo tanto, los estudios clínicos sobre la base de una infusión 1-3 × 106 células por kg puede fallar. Fuentes alternativas de MSC que proporcionan un mayor rendimiento de las MSC, como células derivadas del líquido amniótico, deben ser consideradas en el futuro (47).

Vía de administración
MSCs alogénicas ampliadas ex vivo se han administrado por infusión intravascular en varios estudios de la fase (36, 48-50) y hasta la fecha no se han observado efectos adversos durante o después de la infusión. Además, no se evidencia formación de tejido ectópico después de la infusión. Por extrapolación de observaciones en modelos animales, MSCs administrado en los seres humanos por perfusión intravascular es poco probable que permanezca en la circulación durante más de 1 h.
Las MSCs ejercen efectos inmunomoduladores, tanto en la periferia como en el SNC cuando se administra por vía intravenosa o por vía intratecal. La administración intravenosa de MSCs es preferido, porque este método de administración se creó para ser seguro en pacientes leucémicos con pruebas estrictas GVHD (36). Estudios preliminares también sugieren que administradas por vía intravenosa a ratones con EAE podría directamente influenciar a través de la remielinización y la inmunomodulación periférica (19, 20). La inyección intraparenquimatosa debe evitarse, ya que no existen datos preclínicos convincentes disponibles que indiquen que este método es seguro o que tiene efectos reparadores (45).

Selección de los pacientes
Dos ensayos han utilizado una sola inyección intratecal para administrar autólogo MSCs para pacientes con EM (51, 52). Aunque los resultados son preliminares y de seguimiento a largo plazo deficiente, los resultados de los dos estudios sugieren que este procedimiento es seguro. A la luz de estos hechos, los estudios del principio de prueba deberían llevarse a cabo en pacientes con EM primaria, secundaria progresiva (EMSP) que son refractarios a terapias convencionales. Los pacientes con EM progresiva primaria con actividad inflamatoria confinada al SNC indicado por la presencia de aumento de lesiones observada en RM y positivo de las bandas oligoclonales del líquido cefalorraquídeo han sido sugeridos como candidatos adecuados para recibir las inyecciones repetidas de MSCs (53). Las repeticiones, sin embargo, deben evitarse hasta que la seguridad a largo plazo de las inyecciones vía intratecal inyecciones únicas esté claramente establecida.
Células madre neurales / células precursoras
El SNC adulto contiene una población heterogénea de células activas mitóticamente que tienen patrones complejos de expresión génica (33, 54) Estas células madre tienen una capacidad casi ilimitada de autorrenovación en respuesta a los mitógenos, y son multipotentes para los diferentes linajes celulares del SNC postmitóticos. “Los puntos de contacto” se utilizan como término genérico tanto para las células madre del SNC como a las células progenitoras o las células precursoras. Los puntos de contacto para las células precursoras de oligodendrocitos (OPC) -que a veces se llaman NG2 cells12- son los que más ampliamente se han estudiado. Los OPC adultos son de auto-renovación y pueden generar astrocitos, neuronas y células de Schwann, así como oligodendrocitos, por lo que razonablemente puede considerarse como un tipo de células nerviosas adultas. A pesar de esto, la relación entre los OPC y las poblaciones de células madre neurales sigue siendo incierta en la actualidad, lo que puede generar ambigüedades en la terminología. En esta revisión, se utiliza el término OPC para referirse a una célula que normalmente expresa genes NG2 y Olig, aunque reconocemos que esta distinción puede ser conveniente y no reflejar una división biológica clara.

Propiedades inmunomoduladoras
Los resultados de varios estudios, tanto en roedores como en modelos de primates no humanos de la EAE indican que los NPC, trasplantados ya sea por inyección intratecal o intravenosa, promueven la inmunomodulación transeúnte en el SNC a través de la liberación de moléculas solubles, como citoquinas y quimiocinas. Se conoce la migración de estas células hacia áreas de inflamación en el SNC, donde su (31,32, 55, 56) presencia se asocia con la regulación hacia abajo de las funciones efectoras profundas de las células T inflamatorias encefalitogénicas, células dendríticas presentadoras de antígeno, microglía y macrófagos (23-29, 31). Existe evidencia de que los puntos de contacto por vía intravenosa por vía subcutánea o trasplantados también pueden ejercer efectos inmunomoduladores fuera del SNC, a nivel de órganos linfoides periféricos (22, 30) Hasta la fecha, nada indica que los OPC trasplantados, ya sea sistémica o directamente en el SNC sean inmunomoduladores.

Mecanismos de reparación
Los OPC trasplantados directamente en las áreas del SNC desmielinizadas pueden provocar remielinización (57-60). La remielinización se ha demostrado con el uso de células humanas y no humanas, en lesiones focales y en desórdenes genéticos con amplia desmielinización evidente a través del eje cerebroespinal (60, 61). Por otra parte, la remielinización asociada con el trasplante de OPC se correlaciona positivamente con la recuperación funcional, tanto conductual como electrofisiológica (62-64). Por varias razones, la traducción de estos estudios en la práctica clínica no ha progresado en el ritmo que muchos pronosticaron hace una década. En primer lugar, aunque los OPC pueden migrar y proliferar dentro tejidos lesionados, no son capaces de sobrevivir y migrar a través del SNC normal (65). Por lo tanto, las lesiones individuales tendrían que ser reconocidas directamente para el trasplante, lo que restringiría la manipulación de esta aproximación a las lesiones más relevantes clínicamente. En segundo lugar, la obtención de un gran número de OPC autólogo humano ha demostrado ser menos directo de lo que se había previsto inicialmente. Una posible solución es la utilización de OPCs derivados de células madre embrionarias inmunológicamente compatibles y potencialmente en el futuro, células madre inducidas pluripotentes autólogas (iPSCs) sigue siendo una posible solución (66, 67). Por último, cabe señalar que gran parte de los datos del trasplante se derivan de la toxina inducida en modelos de desmielinización o modelos de experimentación animal con desmielinización genéticamente inducida. Ninguno de estos modelos reproducen con precisión los potenciales ambientes alcanzados por las células trasplantadas a lesiones de EM, aunque algunos modelos experimentales con animales, por ejemplo, los ratones shiverer y las ratas taiepp proporcionan condiciones que se asemejan a las de la EM en placas por crónicas, y mínimamente inflamatorias. Estos estudios preclínicos, sin embargo, proporcionan un caudal de información sobre las propiedades mielogénicas de varias poblaciones celulares, y los factores que rigen la remielinización con éxito.
Cuando se inyectan directamente en las áreas de desmielinización, otros tipos de puntos de contacto también han mostrado una remielinización eficiente de los axones dañados (68, 69). Este efecto terapéutico depende, sin embargo, en la vía de administración.
Los NPC que se distribuyen clínicamente por vías intratecal e intravascular muestran sólo una modesta diferenciación y, por consiguiente, la remielinización después de transplante de NPC es limitada (28, 31, 32). En este estado indiferenciado, las células exhiben no sólo propiedades antiinflamatorias potentes sino también capacidad de modular la liberación de los factores de crecimiento en el microambiente lesionado (32). Como con las MSCs, el trasplante de NPCs podría potenciar la supervivencia y regeneración de sus propias células progenitoras neurales y también podría proporcionar un efecto neuroprotector mediante el aumento de la biodisponibilidad de las neurotrofinas más importantes, como factor de crecimiento de los nervios, el factor neurotrófico derivado del cerebro, el factor neurotrófico ciliar y el factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales . Estas neurotrofinas también podrían contribuir a las propiedades inmunomoduladoras de NPCs (70). Considerados en conjunto, estos datos sugieren que los NPC trasplantados por vía intravenosa y / o intratecal podrían proporcionar un efecto terapéutico en la EM a través de los mecanismos “neuroprotectores” presentes en lugar del reemplazo celular (34).
Fuentes celulares
Los NPCs somáticos se pueden obtener de tejidos embrionario, fetal, neonatal o adultos del SNC (Cuadro 4). En cultivos libres de suero, suplementado con el factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento de fibroblastos 2, los NPCs proliferan casi indefinidamente, ya sea creciendo esferas multicelulares de libre flotación neuroesferas o como células individuales, en capas, adherentes. En ambas situaciones, los NPCs se diferencian de forma espontánea en neuronas, astrocitos o oligodendrocitos sobre la retirada de los mitógenos del medio de cultivo. Relevante, es que los NPCs adultos poseen disminución la actividad de la telomerasa y telómeros más cortos en comparación con los roedores. Los NPCs tienen una capacidad de proliferación limitada durante las fases en serie in vitro. Hasta el momento, sólo los NPCs de células derivadas de tejido del feto han sido “ampliadas” según las buenas Prácticas de Fabricación (GMP), y sólo están disponibles para el trasplante en ensayos clínicos (71). Además, debido al desfase de antígeno de los leucocitos humanos, el trasplante de NPCs derivados a partir de tejido fetal en pacientes con EM requiere inmunosupresión Esperamos con optimismo que las fuentes autólogas de NPCs y OPCs -posiblemente derivada de iPSCs- esté disponible en el futuro.

Vía de administración
La inyección intratecal es la vía de administración preferida de los NPC. Esta recomendación refleja el hecho de que efectos de inmunomodulación central y, en menor medida, la remielinización se observan después de la administración intratecal de los NPCs y que la inyección intratecal es menos invasiva que la inyección directa en lesiones desmielinizantes. Sin embargo, la multifocalidad y la heterogeneidad patológica de las lesiones de EM podría limitar la eficacia de este enfoque. En un futuro próximo, la inyecció sistémica de NPCs, genéticamente modificados o no, podría representar una opción terapéutica para los pacientes con EM, así como ofrecer una herramienta importante para la administración de agentes inmunomoduladores, proremielinizantes y fármacos neuroprotectores directamente al SNC (72).

Selección de los pacientes
Se recomienda que se realicen pruebas de precaución del trasplante de los NPCs que deberían ser probadas en pacientes con EMSP temprana que es refractaria a terapia convencional. Los pacientes que ya han marcado discapacidad, pero que poseen suficiente función residual, que podría ser conservada en la terapia celular, podrían ser especialmente buenos candidatos. Este grupo tiene la ventaja de ser menos heterogéneo, en función de su discapacidad, que los pacientes con EMRR. Por tanto, cuantificar la progresión de la discapacidad en este grupo de pacientes es relativamente sencillo. Las dosis ensayadas de hasta 250×106 células por paciente son las recomendadas en EMSP para la inyección intratecal de NPCs. Hasta que las medidas de seguridad a largo plazo de la inyección intratecal de NPCs se hayan probado, se deben evitar las inyecciones repetidas de NPCs.
Otros tratamientos con células madre
Células embrionarias y células madre inducidas pluripotentes. Existen muchas cuestiones éticas asociadas con la generación y uso de células madre; por ejemplo, la recolección de estas células resulta en la destrucción de los embriones de los que se extraen. El descubrimiento de iPSCs podría, en el futuro, evitar estas consideraciones éticas (73). Mientras tanto, los ensayos clínicos con células aún se enfrentan a los desafíos de seguridad en vista de la posibilidad de la formación de teratocarcinomas después del trasplante. Debido a la ocurrencia de quistes no proliferativos en animales de experimentación que reciben las células, la FDA ha puesto en suspenso un ensayo clínico patrocinado por Geron Corporation con células OPC derivadas de pacientes humanos en pacientes con lesión aguda de la médula espinal.
Sin embargo, los NPCs derivados de células humanas han demostrado propiedades inmunomoduladoras similares a las de roedores con NPCs en los modelos de EAE (27), y también pueden ser manipuladas de forma fiable para convertirse en células del linaje de los oligodendrocitos (66, 67). Sin embargo, en nuestra opinión, los estudios con células derivadas de células madre en los pacientes con esclerosis múltiple aún no están justificadas, como actualmente se dispone de datos limitados en su utilidad en el tratamiento de la EM, y el potencial teratoigénico de los derivados de las células madre no se comprende aún completamente. Fundamentado en nuestro conocimiento actual, en un futuro previsible, células derivadas de células de linaje de los oligodendrocitos se utilizarán en ensayos in vitro para examinar la biología de la diferenciación de los oligodendrocitos humanos.

Las células olfatorias de la glía
Las células olfatorias de la glía (OECs) se diferencian en las células gliales con similitudes importantes con las células de Schwann. En el sistema olfativo periférico, estas células envuelven los axones del primer nervio craneal (74, 75). Aunque normalmente las OECs se envuelven alrededor de los axones muy pequeños sin mielinizarlos, los estudios han demostrado que pueden remielinizar axones más grandes con mielina que es indistinguible morfológica y bioquímicamente de la mielina fabricada por las células de Schwann (76, 77). En particular, las suspensiones celulares de las OECs disociadas de forma aguda en ratas neonatales, cuando se inyecta en las zonas de la médula espinal que se han desmielinizado por el bromuro de etilio, remielinizan y mejoran la conducción axonal de los axones remielinizados (78). Por otra parte, las OECs canina, humana o porcina aisladas del bulbo olfatorio adulto, son capaces de provocar remielinización extensiva funcional después del trasplante en el SNC de ratas demielinizadas (77-81). Las OECs extraídas de la cavidad mucosa olfatoria de la nariz humana, las que podrían, por tanto, representar una fuente de células para trasplante de fácil acceso para la remielinización. Se ha demostrado que las OECs se integran dentro de las áreas del cerebro en el que las cicatrices astrocíticas están presentes. Estas cicatrices son un rasgo común de la EM y, en consecuencia, las OECs tienen el potencial de tener amplios efectos reparadores en esta enfermedad (82). Los ensayos preliminares en el trasplante de OEC en la médula espinal lesionada en los seres humanos y perros indican que el trasplante en el SNC de OECs es viable y seguro (83, 84).

El trasplante de células de Schwann
La capacidad de las células de Schwann que mielinizan axones desmielinizados en el SNC está bien establecido (85) En consecuencia, estas células se han utilizado ampliamente como un medio de remielinización exógena. Por otra parte, se ha realizado un estudio clínico de fase I en pacientes con EM para evaluar el trasplante con células de Schwamm. Entre julio de 2001 y abril de 2002, las células de Schwann autólogas fueron trasplantadas intracranealmente en tres pacientes afectados por EMSP, EM progresiva remitentemente o EMPP. Este estudio no publicado demostró la seguridad del procedimiento de trasplante, pero biopsias de cerebro realizado 5 meses después del trasplante no han aportado ninguna prueba directa de que las células de Schwann transplantadas habían sobrevivido. Por esta razón, el estudio se suspendió a principios de 2003 (86).
Más recientemente, el interés se ha centrado en el uso de las precursores embrionarias de células de Schwann trasplantados y las células capa limítrofes para lograr la remielinización. Ambas células representan un nicho distinto de células madre del SNP, ya que parecen estar menos afectadas por factores inhibidores del SNC que las células neonatales y las células de Schwamm adultas (87). Como consecuencia, estas células son capaces de colonizar y mielinizar más del SNC desmielinizado que las células de Schwann neonatales o las células adultas (88). Estos datos, así como el descubrimiento que las células derivadas de progenitoras en la cresta neural pueden dar lugar a las células de Schwann en tejidos periféricos, (89, 90) abren nuevas posibilidades de terapias basadas en células de Schwann en enfermedades desmielinizantes. Las células madre del SNP también pueden ser derivadas de células embrionarias, (91), pero su potencial terapéutico para la remielinización aún está por demostrar..
Cuestiones generales
Ensayos clínicos exploratorios en la EM
Las necesidades insatisfechas en la terapia de la EM son una clara evidencia de que son requeridos los estudios continuados exploratorios basados en células madre. Si bien estamos de acuerdo con este punto de vista, creemos que estos juicios deben limitarse a pacientes con EMSP que tienen recaídas en curso y no responden a los tratamientos farmacológicos convencionales, o los pacientes con EMPP con el actividad inflamatoria confinada al SNC (53). Esta sugerencia se basa en tres principios acordados por los participantes en el consenso del grupo STEMS. En primer lugar, existen terapias muy efectivas para los pacientes con EMRR, y el uso de inmunomoduladores concurrentes complicaría cualquier interpretación de las pruebas con células madre. Segundo, puesto que las primeras pruebas sobretodo servirán para determinar la seguridad de los trasplantes de células madre en pacientes con EM, la relación riesgo-beneficio para los pacientes que podrían tener una opción a un tratamiento alternativo eficaz no es ni favorable ni justificable éticamente. Por último, los pacientes en las primeras etapas de la EMSP podrían tener algún tipo de actividad inflamatoria y, por tanto, son más propensos a tener axones que son salvables que pacientes con esclerosis múltiple avanzada. En consecuencia, existe una razón biológica para el estudio del trasplante de células madre en esta población de pacientes.
El medio ambiente que las células madre probablemente encuentren en pacientes con EMSP, tales como múltiples focos inflamatorios, probablemente será muy diferente al entorno que encontrarán en voluntarios sanos. Por lo tanto, creemos que sólo los pacientes con EMSP deben estar inscritos en la Fase I de los ensayos clínicos con células madre. Los estudios Fase I se centran principalmente en la viabilidad y en cuestiones de seguridad, y los investigadores deberían examinar en estos estudios marcadores sustitutos, como imágenes o resultados electrofisiológicos para conseguir un entendimiento mejor de los efectos biológicos en estas terapias con células madre. Los estudios en fase II se realizarán en pacientes que tienen la enfermedad o condición que el tratamiento en cuestión está destinada a tratar. Los objetivos de tales estudios incluyen la determinación de la dosis mínima efectiva de las células o los fármacos, o la dosis que sea lo suficientemente eficaz sin toxicidad indebida. Los pacientes con EMSP seleccionados para la Fase II temprana deben estar libres de enfermedades hematológicas, hepáticas, renales, enfermedades graves cardíaca u otras. Además, sólo los pacientes sin enfermedades concomitantes, y que no están tomando otros medicamentos recetados, deben incluirse en los estudios de fase II tardía, ya que representan la población de pacientes que recibiría la terapia en investigación si se aprobara. Los marcadores sustitutos para reparación de la mielina y neuroprotección en EM que aún no existen, y el desarrollo de tales biomarcadores-bioquímicos, electrofisiológicos o por imágenes (MRI no convencionales y / o PET) ayudarán a identificar si la terapia con células madre es efectiva para el tratamiento de pacientes con EM.

Las pruebas de control de calidad recomendadas
El control de calidad de la producción de células GMP es obligatoria en terapias con células madre destinadas al tratamiento de los pacientes con EM. El fenotipo y cariotipo de las células madre, así como su estado microbiológico, debe ser cuidadosamente evaluados durante la manipulación in vitro de células. Se debe suministrar información detallando el origen de las células madre y debe estar a la libre disposición del público y la comunidad científica, de acuerdo a las directrices existentes (Agencia Europea del Medicamento y FDA).

Cuestiones de seguridad y éticas
Se deben considerar múltiples cuestiones éticas y de seguridad importantes a la hora de diseñar terapias con células madre para EM (92). Por ejemplo, ¿qué grupos de pacientes se debe incluir o ser excluidos de los ensayos de prueba de principio?. También, ¿superan los beneficios potenciales de las terapias con células madre a los riesgos potenciales? Se deben incorporar en la documentación de consentimiento dela información sobre seguridad y cuestiones éticas al futuro paciente. Además, debido a las percepciones erróneas, que son ampliamente extendidas en los pacientes, de que los ensayos con células madre les curarán su enfermedad, creemos que los ensayos de células madre deberían incorporar una evaluación de las expectativas de eficacia del tratamiento en un informe consentido para los pacientes. Los pacientes con EM deberían evitar acercarse a clínicas de células madre que no siguen las recomendaciones antes mencionadas. La investigación debe seguir estrictamente las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Líneas de Células Madre, al llevar a cabo tratamientos basados en células madre en pacientes humanos (93).

Conclusiones
Un conocimiento profundo de cualesquiera mecanismos terapéuticos mediados por células madre, diferentes al reemplazo en el tejido, podrían resultar en el desarrollo de terapias más eficaces para la EM que están disponibles actualmente.
El potencial de mecanismos “alternativos” mediados por células madre tales como la inmunomodulación o remielinización mediada por factores tróficos que confieren neuroprotección en la EM es de particular interés. La inyección sistémica de los cultivos genéticamente modificados de las células madre podrían, en un futuro, proporcionar un medio de administración de fármacos para el SNC. Antes de esta opción de tratamiento tenemos que afrontar, sin embargo, preguntas sin resolver y con respecto a la mejor manera para regular la actividad de las células madre in vivo. Sin embargo, ahora es el momento adecuado para empezar a investigar con cautela la seguridad de los trasplantes de células madre en los desórdenes neurológicos como la EM, y desarrollar marcadores sustitutos y neurorradiológicos que nos permitan evaluar los resultados de las terapias con células madre.

Texto original íntegro en pdf
Traducción: Sandra Martín

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