Desde Septiembre de 2008 dedicado a las formas progresivas de la EM

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sábado, 30 de junio de 2018

Evidencia sobre Vitamina D y Esclerosis Múltiple


Hay datos que sugieren que la vitamina D ocupa un papel importante en el desarrollo de la EM, pero resulta necesario seguir investigando y ser prudente.

El Comité Médico Asesor de Esclerosis Múltiple España nos da algunas de las claves para conocer en qué situación se encuentra la evidencia científica sobre el papel que juega la Vitamina D en el desarrollo de la Esclerosis Múltiple: pese a que existen datos que apuntan a que puede tener un papel importante tanto en el riesgo de tener EM como en la actividad clínica de la enfermedad, aún resulta necesario seguir investigando para obtener evidencia suficiente, y ser prudentes y tratar a cada persona de forma individualizada.
La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria y desmielinizante que afecta al sistema nervioso central y cuya frecuencia depende de múltiples factores entre los que se encuentran la historia familiar, el origen étnico, la edad y la geografía. La causa de la EM es desconocida, pero se acepta que se desarrolla en personas con cierta predisposición genética y que están expuestas a algún (o algunos) factores ambientales de riesgo. El factor de susceptibilidad genético mejor identificado es el locus HLA-DRB1, pero el factor ambiental ha sido menos estudiado. Además de fenómenos inflamatorios que afectan a la mielina que recubre al axón, ya desde el comienzo de la enfermedad hay fenómenos degenerativos que conducen a una discapacidad progresiva con un grado de afectación y de incapacidad muy variable de un paciente a otro lo que dificulta establecer un pronóstico para cada caso individual. Esto además dificulta la interpretación de los resultados de estudios de corta duración en los que además el número de pacientes sea reducido.
El tratamiento de la EM pretende controlar la respuesta inmune con fármacos inmunomoduladores e inmunosupresores. Entre los primeros están el interferón beta 1a ó 1b (Avonex®, Rebif®, Plegridy®, Betaferon®, Extavia®), el acetato de glatiramero (Copaxone®), la teriflunomida (Aubagio®) y el dimetilfumarato (Tecfidera®). En caso de agresividad o ineficacia, es posible utilizar fingolimod (Gilenya®) o anticuerpos monoclonales como el natalizumab (Tysabri®) o el alemtuzumab (Lemtrada®), todos ellos más potentes y con efectos secundarios potencialmente graves.
Dado que la distribución geográfica de la EM se relaciona con una menor exposición a la luz solar, que es la principal fuente de vitamina D en el ser humano (1), existen estudios que sugieren que uno de los factores que puede ejercer un papel en el desarrollo de la EM es el déficit de vitamina D. La “Vitamina D” comprende un grupo de compuestos solubles en grasa de los que las formas más importantes son la Vit. D2 (ergocalciferol) y la Vit. D3 (colecalciferol). El 25(OH)D es su principal metabolito circulante y su medida es la que da la mejor idea de los niveles de esta vitamina.
Los pacientes con EM tienen niveles más bajos de vitamina D y en algunos se han observado variaciones genéticas en los genes implicados en el metabolismo de la vitamina D. Hay observaciones clínicas en las que se han encontrado concentraciones bajas de este metabolito en el suero de los pacientes con peor estado clínico y fluctuaciones que se han relacionado con los cambios de sus niveles en suero (2,3). Asimismo, sus concentraciones altas se han asociado en algunos estudios a una moderada disminución del riesgo de desarrollar la enfermedad. Por otra parte, sabemos que la vitamina D tiene efectos inmunomoduladores (4).
Por todo ello se ha sugerido que las concentraciones óptimas de 25(OH)D en suero podrían ser importantes para la disminución del riesgo de padecer EM y algunos autores han propuesto tratar a los pacientes de EM con suplementos de vitamina D. Además, aunque hay casos aislados de intoxicación por Vit. D, en general en todos los estudios la tolerancia ha sido buena, incluso administrando dosis suprafisiológicas.
Sin embargo, los resultados publicados no son tan homogéneos como se ha llegado a indicar en algún protocolo. En el estudio de Kampman y col (5), los suplementos semanales de 20000 UI de Vit. D3 no demostraron una mejoría en la actividad de la enfermedad medida por brotes clínicos, test funcionales o intensidad de la fatiga. Tampoco Stein y col. (6) encuentran mejoría en los estudios de RM comparando grupos de enfermos tratados con altas dosis de Vit. D2 y Vit. D3. En el estudio SOLAR (7), doble ciego realizado en 229 pacientes que recibieron 14000 UI de Vit. D3 o placebo como tratamiento añadido a interferón, no se apreció ninguna diferencia entre ambos grupos cuando se medían ausencia de brotes, progresión de la discapacidad y actividad en RM. Resultados similares fueron publicados posteriormente por Camu y col. (8) en un estudio en 129 pacientes que recibieron 100000 UI semanales de Vit. D3 o placebo.
Estas discrepancias en los resultados de los diferentes estudios podrían explicarse por las diferencias en su duración, tamaño muestral, y su calidad metodológica. Además, debido a los factores genéticos relacionados con la EM y la vitamina D, es preciso que los estudios sean realizados teniendo en cuenta el efecto independiente de los diferentes factores genéticos y medioambientales (9) y sería interesante estudiar el efecto del género en la respuesta clínica. Tampoco conocemos la dosis exacta y el tiempo que ha de mantenerse este tratamiento ni sus potenciales efectos secundarios a largo plazo.
En diciembre-17 Sintzel y col. (10) publicaron una exhaustiva revisión de todos los estudios que se han realizado y concluyen que aunque hay una evidencia cada vez mayor de que los niveles bajos de Vit. D se relacionan con un mayor riesgo de padecer EM y con una mayor actividad clínica y de RM en los casos ya establecidos, el impacto de los suplementos de la Vit. D sobre la actividad de la EM no está adecuadamente investigado. En este mismo sentido se expresa el reciente artículo editorial publicado por Marrie y Beck en la revista Neurology (11), que es la publicación oficial de la Academia Americana de Neurología.
Por todo ello, podemos concluir que hay datos que sugieren algún papel de la Vitamina D en el desarrollo de la EM y en una mejor evolución clínica y de RM cuando se utilizan suplementos de Vit. D3. Sin embargo, los resultados contradictorios que se han observado en los estudios que se han realizado y el desconocimiento de los potenciales efectos secundarios de suplementos de dosis mantenidas durante años, sugieren la necesidad de ser prudentes y de tratar a cada paciente de forma individualizada, al menos hasta que no dispongamos de los resultados de los estudios que se están realizando y que nos permitirán contestar a tres preguntas fundamentales: (1) ¿la Vit. D previene de la EM?, (2) ¿la Vit. D impacta en la actividad de la enfermedad?, y (3) ¿los suplementos de Vit. D modifican la evolución de la EM?.

Hoy no tenemos una respuesta definitiva a ninguna de estas tres preguntas.




jueves, 28 de junio de 2018

Informe de Progreso 2017 de los proyectos internacionales financiados


Conoce los últimos avances de los proyectos de investigación de la Alianza Internacional de EM Progresiva que hemos contribuido a financiar a través del Proyecto M1

Esclerosis Múltiple España, a través de su Proyecto M1 (www.eme1.es), recauda fondos para contribuir a financiar proyectos internacionales de la Alianza Internacional de EM Progresiva, y también los estudios nacionales más prometedores a través de la Red Española de Esclerosis Múltiple (REEM).
A través de este informe, por fin podemos conocer los nuevos avances de los proyectos que contribuimos a financiar a través de la Alianza Internacional de EM Progresiva.
Esta entidad fue creada por la Federación Internacional de Esclerosis Múltiple y algunas de las organizaciones de pacientes nacionales más involucradas en investigación en todo el mundo, entre las que se encuentra desde 2013 Esclerosis Múltiple España. Desde entonces, este organismo ha financiado 36 proyectos de investigación de equipos internacionales, entre los que se encuentran 3 ambiciosos estudios en redes colaborativas de trabajo (entre grupos de investigación de distintos países) que recibirán financiación hasta 2020.
Hace unos días la Alianza Internacional de Esclerosis Múltiple Progresiva puso a nuestra disposición el Informe de Progreso 2017 para conocer los avances más relevantes de las investigaciones financiadas hasta final de 2017, así como otras novedades de la Alianza.
Los proyectos puestos en marcha por las 3 redes de investigación colaborativas y que han seguido desarrollándose con intensidad durante 2017 se centran en dos principales objetivos: el descubrimiento de fármacos, y por otro lado la identificación de biomarcadores:
DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS/ VALIDACION
Proyecto 1: Desarrollo de un proceso de descubrimiento de fármacos para la EM progresiva
Investigador principal: Dr. Francisco Quintana, Hospital Brigham and Women (EE. UU.) en colaboración con ocho investigadores de los EE.UU., Canadá, Israel y Sanofi Genzyme
El objetivo del proyecto del Dr. Francisco Quintana es identificar fármacos que podrían convertirse en terapias eficaces para la EM progresiva. La idea central del proyecto es que, al centrarse en el sistema inmunitario innato en el sistema nervioso central, se descubrirán aproximaciones terapéuticas eficaces para la enfermedad.
Proyecto 2: Bioinformática y reprogramación celular para el desarrollo de una plataforma in vitro de descubrimiento de nuevos fármacos para la EM progresiva (BRAVEinMS)
Investigador principal: Gianvito Martino, División de Neurociencias, Hospital San Raffaele, Milán (Italia) en colaboración con 13 investigadores de Italia, Francia, Alemania, Canadá y los EE. UU.
El equipo está usando la bioinformática y la reprogramación celular para desarrollar una plataforma in vitro (por ejemplo, en placas de cultivo) que ayude a descubrir nuevos fármacos para la EM progresiva. Están trabajando en la identificación de moléculas que puedan tener un papel protector de las células nerviosas o neuronas o promover la reparación de la mielina.
BIOMARCADORES
Proyecto 3: Identificación de un biomarcador de progresión de la discapacidad para su uso en ensayos clínicos
Investigador principal: Douglas Arnold, Universidad McGill (Canadá) en colaboración con 16 investigadores de Holanda, Reino Unido, Estados Unidos y Suiza
Douglas Arnold y su equipo están desarrollando nuevas herramientas de medición de progresión de la discapacidad en EM progresiva con un innovador desarrollo de marcadores de Imagen de Resonancia Magnética (IRM) que señalen la progresión y adaptándolos para su uso en ensayos clínicos tempranos (fase 2) de tratamientos.
Según los datos ofrecidos en este nuevo informe, la Alianza cuenta con 40 investigadores principales que trabajan en estas 3 becas a redes colaborativas de 4 millones de euros con una inversión total de 12 millones de euros.
“La Alianza ha conseguido centrar la atención científica y clínica en la búsqueda de una solución para la EM progresiva. Empezó con la certeza, y la creencia, de que la investigación en EM progresiva está muy avanzada, pero, al facilitar el desarrollo de nuevas herramientas y métodos para optimizar la investigación en fármacos y acelerar los ensayos de los posibles tratamientos, la Alianza ofrece esperanza. Desde que se creó, la Alianza ha estimulado e incentivado prometedoras investigaciones en todo el mundo para eliminar los obstáculos actuales en el desarrollo de nuevos tratamientos para la EM progresiva. El conjunto de médicos, biotecnólogos, farmacéuticas y, sobre todo, asociaciones de EM se ha dinamizado para acelerar el desarrollo de tratamientos sintomáticos y modificadores de la enfermedad (…) Confiamos en seguir dirigiendo una importante labor en este campo y colaborar con otras iniciativas. La Alianza está haciendo lo posible por asistir a las más de un millón de personas que pierden agilidad, libertad y su futuro por la EM progresiva. Los beneficios de solucionar los problemas de esta enfermedad traicionera se verán tanto de inmediato como a largo plazo. La Alianza ha despertado esperanzas y expectativas de progreso. Debemos continuar. Juntos lo conseguiremos antes.”
– Profesor Alan J. Thompson, Presidente del Comité Científico de la Alianza Internacional de EM Progresiva. University College de Londres, Facultad de Ciencias del Cerebro, Reino Unido.
 Gracias a todas las personas que contribuyen a través del Proyecto M1, la investigación en Esclerosis Múltiple progresiva avanza hoy más rápido que nunca. Y tú, ¿quieres contribuir directamente a financiar los mejores proyectos nacionales e internacionales de investigación?



miércoles, 27 de junio de 2018

Factores ambientales: un gran enemigo de la Esclerosis Múltiple



Numerosos estudios han proporcionado pruebas razonablemente sólidas de que ciertos factores ambientales tienen mucho que ver en la inusual distribución geográfica de la esclerosis múltiple.

Los análisis sobre movimientos migratorios y esclerosis múltiple muestran que los cambios en factores ambientales desempeñan un papel fundamental en el riesgo de desarrollar la enfermedad, y que ese riesgo puede verse alterado cuando cambia el entorno.

El creciente número de casos de esclerosis múltiple en algunos países, como en Canadá, indican que se están produciendo aumentos en la prevalencia, por ejemplo, derivados de la evolución demográfica (con una población de mujeres cada vez mayor, siendo las mujeres más propensas a desarrollar la enfermedad que los varones). Es un fenómeno que también se ha observado en Australia, donde se ha visto que ciertos cambios en los factores ambientales podrían ser determinantes en las estrategias de prevención.

Sigue siendo importante el papel de la genética, que no es variable, pero parece que en personas genéticamente predispuestas los factores ambientales funcionan como desencadenantes.

Los factores ambientales clave, según los estudios llevados a cabo en este campo, son:

-Niveles de vitamina D- Sobre todo en las primeras etapas de la vida
-Infecciones- Sobre todo en la adolescencia y en las primeras fases de la vida adulta
-Consumo de tabaco- Incrementa el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple en adultos

El virus de Epstein-Barr

A lo largo del siglo XX se han ido examinando diversos factores de riesgo de los cuales se sospechaba que podían influir en el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple. Entre ellos se han perfilado como más probables, con las pruebas científicas en mano, la infección por el virus de Epstein-Barr, la exposición a luz ultravioleta y los niveles de vitamina D y el consumo de tabaco.

Entre las evidencias que identifican esta infección como factor ambiental relacionado con la esclerosis múltiple se han documentado los siguientes hallazgos:

Tener antecedentes de mononucleosis (infección por este virus) sintomática duplica el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple.

La presencia de anticuerpos contra el virus en la sangre (por haber estado expuesto a éste) precede a la primera presentación de la esclerosis múltiple y se ha asociado también con la actividad de la esclerosis múltiple observada en pruebas de resonancia magnética en casos de esclerosis múltiple diagnosticada antes de la infección por este virus.

La infección por virus de Epstein-Barr es uno de los rasgos característicos del cerebro afectado por esclerosis múltiple.

No obstante, también se ha planteado que la relación entre el virus y la esclerosis múltiple no se ha probado de forma totalmente concluyente.

Parece que la inflamación, según algunos estudios sobre la infección y la esclerosis múltiple, podría explicar esta relación.

Vitamina D

Las pruebas que apuntan a la vitamina D como un factor ambiental importante en el desarrollo de esclerosis múltiples incluyen las siguientes evidencias:

La mayor parte de las personas con un diagnóstico confirmado de esclerosis múltiple tienen niveles séricos (en sangre) relativamente bajos de vitamina D.

El riesgo de desarrollar esclerosis múltiple parece ser menor en personas con ingesta elevada de vitamina D o con niveles séricos altos de este nutriente.

En personas con esclerosis múltiple, los niveles elevados de vitamina D están asociados con un riesgo menor de brotes y de discapacidad en grado severo.

Un estudio piloto ha mostrado que la vitamina D tiene efectos en el sistema inmunológico de personas sanas.

Se ha documentado que añadir suplementos de vitamina D al tratamiento de la esclerosis múltiple puede ser una estrategia útil para reducir la actividad de la enfermedad. Este hallazgo se ha confirmado con estudios que incluían pruebas de imagen de las lesiones causadas por la esclerosis múltiple en el sistema nervioso central (resonancia magnética).

Tabaco y esclerosis múltiple

El consumo de tabaco es uno de los factores ambientales (evitables) que aumenta el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple en personas que son genéticamente susceptibles a padecer esta enfermedad.


¿Puede tu respiración verse afectada por la Esclerosis Múltiple?


La respiración es una de las funciones que regula el sistema nervioso autónomo, una parte del sistema nervioso central que es responsable de procesos del organismo que tienen lugar sin que seamos conscientes ellos, como los latidos del corazón (y, como se ha dicho, la respiración).

Como el sistema nervioso autónomo no suele verse afectado por la esclerosis múltiple, los problemas de respiración directamente causados por daños en los tejidos nerviosos son bastante raros.
Sin embargo, del mismo modo que la esclerosis múltiple puede hacer que se debiliten los músculos de las piernas y los brazos, también puede provocar un deterioro en los músculos que intervienen en el proceso de respirar.

Las complicaciones debidas al debilitamiento de los músculos respiratorios pueden constituir un problema significativo en las personas que padecen esclerosis múltiple en fases avanzadas, que han perdido la movilidad y además están expuestos a un riesgo incrementado de padecer neumonía.

También se han encontrado evidencias científicas de que pueden presentarse alteraciones de la respiración incluso en personas que se encuentran en fases iniciales de esclerosis múltiple y que conservan su movilidad intacta. Por ese motivo, se recomienda fisioterapia con ejercicios de respiración a todas las personas con esclerosis múltiple, como parte de una rutina habitual en su plan de actividad física, independientemente de la fase de la enfermedad en la que se encuentren. Esos ejercicios deberían incluir:

Técnicas de respiración diafragmática
Respiración profunda
Ejercicios de espirometría incentivada

Las alteraciones respiratorias pueden presentarse de diversas formas:

Insuficiencia respiratoria aguda
Insuficiencia respiratoria crónica
Alteraciones en el control de la respiración
Debilidad en los músculos implicados en la respiración
Alteración de la respiración durante el sueño
Edema pulmonar neurogénico
Si un paciente experimenta alteraciones respiratorias súbitas, es crucial que acuda al médico de forma inmediata, ya que éstas pueden ser un indicador de infección u otro problema que será necesario tratar.

El tono muscular

Como se ha dicho, la mayor parte de los problemas respiratorios que padecen las personas con esclerosis múltiple se deben a una pérdida de tono muscular, o lo que es lo mismo, un progresivo debilitamiento de los músculos. Es una situación típica de fases avanzadas, pero en realidad el deterioro de los músculos (o pérdida del tono muscular) puede comenzar en fases precoces.

Las personas con músculos respiratorios afectados tienen que realizar esfuerzos mayores para inhalar y expulsar el aire. Este esfuerzo continuado puede ser agotador, particularmente en personas que ya experimentan fatiga debido a la esclerosis múltiple.
Las alteraciones respiratorias pueden, además, interferir con el habla y la velocidad del discurso, creando dificultades para:
Llevar una conversación con ritmo
Elevar la voz
El logopeda puede recomendar ejercicios para mejorar el discurso y la comunicación en estos casos.

Otras causas de alteraciones respiratorias

Ciertos medicamentos pueden afectar a la capacidad respiratoria:
Tranquilizantes
Relajantes
Analgésicos opioides

El empleo de estos fármacos debe ser monitorizado atentamente en los pacientes con historia clínica de alteraciones respiratorias o problemas para tragar.

Las alteraciones respiratorias también pueden presentarse como resultado de una neumonía por aspiración, que se produce por la incapacidad de expulsar secreciones de la nariz y la garganta, o por efecto de la dificultad al tragar que produce la inhalación involuntaria de partículas de comida que llegan a los pulmones.

Es crucial que un experto en estas patologías evalúe a cualquier persona que refiera problemas al tragar sólidos o al beber. Además de los ejercicios y otras formas de terapia para mejorar la capacidad del paciente para tragar, el terapeuta puede recomendar cambios en la alimentación y en la postura al comer para reducir al mínimo esos problemas.

Dado que la debilidad de los músculos que intervienen en el proceso de la respiración puede presentarse en cualquier momento, muchos especialistas en esclerosis múltiple recomiendan llevar a cabo evaluaciones periódicas específicas para estas funciones (a intervalos de 1-3 años) a partir del diagnóstico.

Lo más habitual es que estas evaluaciones las lleve a cabo un fisioterapeuta o personal de enfermería con formación especializada en este campo. Si la capacidad respiratoria se ve alterada de algún modo, se puede recomendar un programa terapéutico para fortalecer los músculos y mejorar la respiración.


martes, 26 de junio de 2018

Regulación epigenética: mecanismo de control de un gen de alto riesgo para la esclerosis múltiple

Maja Jagodic and Lara Kular, investigadoras
del Instituto Karolinska (Suecia)

Mientras la secuencia de ADN se mantiene la misma durante la vida de una persona, la expresión de los genes codificados en el ADN puede variar con el tiempo debido a la regulación epigenética.

Los investigadores del Instituto Karolinska, en Suecia, han descubierto un nuevo mecanismo de control de un gen de alto riesgo para la esclerosis múltiple (EM), que desencadena la enfermedad a través de la llamada regulación epigenética. También han encontrado una variante genética protectora que reduce el riesgo de EM a través del mismo mecanismo. El estudio ha sido publicado en Nature Communications.
Los mecanismos epigenéticos pueden regular la expresión genética mediante la modificación del ADN.
Factor genético de alto riesgo
Hace ya más de 40 años se descubrió que la variación genética en la llamada región HLA (Human leukocyte antigen, por sus siglas en inglés, o antígeno leucocitario humano), que codifica moléculas que están implicadas en sistema inmunitario, es el factor de riesgo más grande para el desarrollo de la EM. Sin embargo, los genes específicos y mecanismos moleculares responsables de la aparición de la enfermedad no están totalmente establecidos.
Mediante el uso de análisis moleculares y la combinación de varios estudios (llamados metanálisis), que incluían alrededor de 14.000 pacientes con EM y un grupo control de más de 170.000 individuos sanos, los investigadores del Instituto Karolinska encontraron que las personas con la variante de riesgo HLA-DRB1*15:01tienen una mayor expresión del gen HLA-DRB1, aumentando así el riesgo de EM, debida a una regulación epigenética de la expresión de HLA.
Dicha regulación epigenética se basa en una modificación llamada metilación, un proceso mediante el cual se agregan grupos metilo a la molécula de ADN, que puede cambiar la actividad del ADN, pero no su secuencia.
La metilación del ADN en algunas variantes de HLA-DRB1 puede predisponer o proteger contra la enfermedad.
“Mostramos por primera vez que los mecanismos epigenéticos pueden causar la enfermedad. Además, podemos conectar este mecanismo con la variante genética con el mayor riesgo de desarrollar EM”, declara Maja Jagodic, investigadora del Departamento de Neurociencias Clínicas del Instituto Karolinska y una de las autoras del artículo.
Variante genética protectora
Los investigadores también descubrieron una nueva variante del gen HLA, rs9267649, que reduce el riesgo de desarrollar EM. Esta variante protectora disminuye la expresión génica de HLA-DRB1 – a través del mismo mecanismo de regulación epigenética – reduciendo así el riesgo de EM. Los resultados abren nuevas vías para posibles tratamientos alternativos basados ​​en la modulación epigenética específica. Esto da esperanza para la EM, así como para otras enfermedades autoinmunes.
“Casi todas las enfermedades autoinmunes están asociadas con HLA”, afirma Lara Kular, coautora e investigadora del mismo departamento.

https://fundaciongaem.org/regulacion-epigenetica-esclerosis-multiple/?
platform=hootsuite


lunes, 25 de junio de 2018

OCREVUS en la esclerosis múltiple: nuevos datos reflejan que retrasa el uso de silla de ruedas hasta en 7 años


Redacción TiTi  2018-06-18

En las personas con esclerosis múltiple primaria progresiva tratadas con OCREVUS, el riesgo de usar silla de ruedas es 46% menor que en los pacientes que no han recibido tratamiento con el fármaco.

Con OCREVUS (ocrelizumab) Roche y Genentech siguen demostrando que, a pesar de no ser la alternativa ideal, el fármaco es la mejor opción que hay actualmente en el mercado para el tratamiento de la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP).

Los nuevos datos divulgados sobre el fármaco, que se presentarán en el 4to Congreso de la Academia Europea de Neurología que se celebra en Lisboa, Portugal, entre el 16 y el 19 de junio, reflejan que puede enlentecer el avance de la discapacidad física, retrasando hasta en 7 años la necesidad de usar silla de ruedas.

Y siete años es mucho tiempo cuando de mantener cierto grado de independencia se trata, como bien señala Helmut Butzkueven, profesor de neurología de la Universidad Monash, en Australia:

Para una persona que vive con esclerosis múltiple primaria progresiva, para quien la discapacidad se acumula dos veces más rápido que en la EM recurrente-remitente, siete años más sin la necesidad de una silla de ruedas podría extender el tiempo que pueden vivir independientemente en su hogar, continuar trabajando o cuidando a sus familias.

OCREVUS retrasa el momento de llegar a EDSS≥7

Según lo divulgado por Genentech, un nuevo análisis de los datos recopilados durante el ensayo clínico ORATORIO, que se realizó en personas con EMPP, reflejó que los pacientes bajo tratamiento con OCREVUS demoraban significativamente más tiempo en alcanzar un EDSS≥7 que los pacientes en el grupo control.

La escala EDSS, también conocida como escala de Kurtzke, es ampliamente usada en el campo de la EM para valorar el estado y evolución funcional de los pacientes. Alcanzar un EDSS≥7 significa que la persona ya necesita usar silla de ruedas.

Según cálculos realizados en función de los datos recopilados durante 24 semanas, los pacientes con EMPP en terapia con OCREVUS demoran una media de 19.2 años en necesitar usar una silla de ruedas.

Ese tiempo es de 12.1 años para los pacientes en el grupo control que no recibieron el fármaco.

Otros ensayos clínicos que comenzarán este año

En el mismo comunicado de prensa, Genentech informa que durante este 2018 darán comienzo otros dos ensayos clínicos con OCREVUS.

Un ensayo, llamado ORATORIO-HAND está destinado a evaluar el impacto del fármaco en la fuerza de las manos en 1000 pacientes con EMPP.


El segundo ensayo, CONSONANCE, apunta alto; tiene por objetivo evaluar aspectos hasta ahora nunca mirados en las formas progresivas de EM, como el llamado NEP, Sin Evidencia de Progresión. 

https://infotiti.com/2018/06/ocrevus-en-la-esclerosis-multiple-primaria-progresiva/


Natación y esclerosis múltiple


Las personas acostumbradas a realizar deporte o ejercicio físico saben que aquello que hacen es mucho más que una simple afición para mantenerse en forma. Para muchos puede suponer un gran reto recibir un diagnóstico de esclerosis múltiple (EM) y seguir practicando actividades como salir a correr, ir en bicicleta, hacer excursiones, jugar a algún deporte de pelota o, incluso, practicar gimnasia. Una alternativa al alcance de casi todo el mundo es la natación o el ejercicio en un medio acuático.

En muchos casos, la evolución de la enfermedad implica que la persona con EM tenga que dejar de realizar las actividades físicas a las que estaba acostumbrado: problemas de movilidad, de equilibrio, de fatiga o de visión harán que esas actividades sean más dificultosas. El aumento momentáneo de temperatura corporal también puede acentuar algunos de los síntomas.
Para muchas personas con EM eso puede suponer un gran cambio y puede ir en detrimento de su calidad de vida. Es importante destacar que, a pesar de la sintomatología de la EM, existen muy buenas alternativas para realizar algún tipo de actividad física que aporte todos los beneficios físicos y psíquicos del deporte. Una de ellas es la natación. Veamos a continuación algunas características y beneficios de hacer ejercicio dentro del agua:
  • Flotabilidad: el 90% del cuerpo flota, y realizar cualquier movimiento en el medio acuático permite hacer un tipo de ejercicios que serían muy difíciles de llevar a cabo "en seco", sobre todo por aquellos que presenten debilidad en la musculatura. Por otro lado, dentro del agua se puede caminar sin peligro de caer.
  • Efecto refrigerante: El agua tiene la propiedad de mantener el cuerpo fresco y evita el sobrecalentamiento del cuerpo.
  • Viscosidad: La resistencia propia del agua hace que el movimiento sea más lento: eso ayuda a trabajar habilidades como el equilibrio, la coordinación o la fuerza.
  • Presión hidrostática: A más profundidad, más presión. Así, la sensación de compresión que se experimenta dentro del agua puede ser positiva para realizar varias actividades, como por ejemplo, caminar.
  • Adaptabilidad: Dentro del agua se pueden realizar una gran variedad de ejercicios y también existe mucho material de apoyo (como corchos, pesas o pelotas). Gracias a eso, se pueden llevar a cabo una gran cantidad de actividades que se adapten a las necesidades de cada uno.
  • Socialización: Las actividades acuáticas suelen hacerse en grupo, de modo que ir a la piscina puede ser un buen momento para conocer nuevas personas o estar más tiempo con la familia.
  • Antes de empezar a practicar la natación o de realizar ejercicios acuáticos, hay que saber escuchar el cuerpo. Las personas con EM se tienen que marcar unos objetivos razonables, asequibles, adaptados a sus capacidades; y sobre todo, nunca hay que querer compararse con los demás
Cada cual tiene su propio nivel y practicar natación es beneficioso para todo el mundo. Puede mejorar la fuerza de los músculos, puede incidir en la capacidad cardiovascular y tener efectos positivos por lo que se refiere a la circulación o a la respiración. También puede mejorar la función intestinal, la resistencia, la flexibilidad, el equilibrio... y si se realiza de forma habitual, puede hacer disminuir el nivel de discapacidad y prevenir recaídas.
Por otro lado, a pesar de que no está tan documentado, la natación también puede aportar beneficios a nivel psicológico. El hecho de nadar hace que la persona se centre en aquello que está pasando a su alrededor, en los sonidos de la piscina, en el agua que se desliza por su cuerpo, en los olores, en las sensaciones que se están experimentando... Eso puede ser muy positivo para reducir la tensión, el sentimiento de rabia o la angustia.
Así pues, la natación es ideal para mantener la actividad física, para mejorar las condiciones físicas y para reducir el estrés; una actividad muy satisfactoria para las personas con EM pero también para el resto de la población.

Terapias acuáticas

Existen muchos tipos de actividades acuáticas. Los afectados por EM tienen varias opciones dentro de un gran abanico:
  • Caminar dentro del agua: Para fortalecer los músculos de las piernas. Se puede ir hacia adelante, hacia atrás, de lado, dar pasos largos o cortos, caminar con el agua en la cintura o en el pecho... Las opciones son múltiples.
  • Aquaeróbic o aeróbic acuático: Serie de ejercicios rítmicos que se realizan en un medio acuático, normalmente siguiendo las instrucciones de un monitor, y que tienen por objetivo mejorar la función cardiovascular.
  • Yoga acuático: Ejercicios ligeros y de movimientos sencillos que se realizan dentro del agua para relajarse.
  • Productos de fitness acuático: Existen muchos productos diseñados específicamente para llevar a cabo actividades acuáticas: productos para mejorar la tonificación, la fuerza y la resistencia del cuerpo. Estos elementos suplementarios pueden ser útiles para introducir variabilidad y motivar a la persona con EM.
  • Simplemente, nadar: El hecho de nadar y de practicar diferentes estilos es sin duda una buena opción. A pesar de eso, se recomienda a los nadadores con EM que también practiquen otro tipo de ejercicios acuáticos si tienen ocasión.
El mundo de la natación y de los ejercicios acuáticos ofrece un amplio abanico de posibilidades. Hay opciones específicas para trabajar cada capacidad: ejercicios de tonificación muscular, entrenamiento de la flexibilidad, de la resistencia a la fatiga...
Las personas con EM que quieran practicar natación o algún tipo de ejercicio acuático deberían contactar con la piscina local y preguntar si imparten algún curso o realizan actividades adecuadas a sus necesidades
También puede ser interesante preguntar sobre la temperatura del agua y de los vestuarios, así como por la accesibilidad del recinto o del centro deportivo (y también si disponen de vestuarios y duchas adaptadas, grúas para acceder a la piscina o personal de apoyo). No cabe duda de que si se marcan unos objetivos asumibles y se practica algún tipo de deporte acuático, las personas con EM se podrán sentir mucho mejor consigo mismos.

Acceso al documento original:
Let's get horizontal with Multiple Sclerosis www.livinglikeyou.com/en

sábado, 23 de junio de 2018

Ocrelizumab: eficacia y seguridad en la esclerosis múltiple

BLOG ESCLEROSIS MULTIPLE @susosantiago

El ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el antígeno CD20 de las células B. Ha sido aprobado recientemente por las agencias sanitarias estadounidense (Food and Drug Administration) y europea (European Medicines Agency) para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM), y supone el primer fármaco comercializado tanto para la EM remitente recurrente (EMRR), como para la EM primariamente progresiva (EMPP). Los ensayos clínicos, tanto para formas recurrentes (OPERA I/II) como para las formas progresivas de la enfermedad (ORATORIO), han demostrado su eficacia.




Se ha realizado una revisión bibliográfica a través de PubMed de trabajos publicados en el congreso ECTRIMS 2017 y de estudios activos en ClinicalTrials. Con el fin de evaluar la eficacia y seguridad del ocrelizumab en la EM, se han revisado ensayos clínicos aleatorizados, así como sus estudios de extensión y de seguimiento, y se ha incluido información sobre seguridad de los programas de monitorización de la Food and Drug Administration y la European Medicines Agency.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la inflamación, desmielinización y neurodegeneración del sistema nervioso central [1]. Suele iniciarse entre los 20-40 años de edad y es la primera causa de discapacidad no traumática en personas jóvenes [2].
En la nueva clasificación por fenotipos de la EM de 2014 se definen dos perfiles de enfermedad [9]: el de predominio de la actividad, ya sea clínica o radiológica, y el fenotipo progresivo, que a su vez puede o no asociar actividad. Esta forma de conceptualizar la enfermedad implica la aceptación de que incluso en formas progresivas puede existir un componente de actividad, posiblemente subsidiario de tratamiento. A esto estamos asistiendo en los últimos años: la incorporación de nuevas opciones terapéuticas,  ya aprobadas, para pacientes que de forma clásica no recibían tratamiento por su comportamiento clínicamente progresivo.
No existe un tratamiento curativo para la EM. Desde la comercialización del primer interferón, en 1993, se han investigado multitud de estrategias terapéuticas, y actualmente hay 16 fármacos modificadores de la enfermedad aprobados por la European Medicines Agency, todos ellos con un perfil predominantemente antiinflamatorio, centrados en reducir el riesgo de nuevas lesiones en resonancia magnética, el riesgo de nuevos brotes y, potencialmente, la progresión de la discapacidad [10]. Todos estos fármacos modificadores de la enfermedad tienen indicación en formas de EM remitente recurrente (EMRR), pero ninguno ha sido aprobado para la esclerosis múltiple primariamente progresiva (EMPP). A pesar de este amplio arsenal terapéutico, un porcentaje considerable de pacientes sigue presentando brotes, y hasta un 59% sufre un empeoramiento significativo de su discapacidad [11]. Esto nos lleva a una carrera terapéutica en la que aún faltan muchos hitos por alcanzar.
La patogenia de la EM resulta compleja y, aunque el mecanismo de acción exacto de los fármacos aprobados para la EM no se conoce con exactitud, la mayoría de ellos tiene un predominio de efecto directo o indirecto sobre la célula T. Sin embargo, desde hace décadas se sospecha que las células B están directamente implicadas en la fisiopatogenia de la EM. Hoy sabemos que realmente es así, y que actúan como células presentadoras de antígenos, así como en la producción de autoanticuerpos, la regulación de citocinas y la formación de agre­gados linfoides ectópicos en las meninges, y todo ello contribuye probablemente al daño cortical, la neurodegeneración y la progresión de la discapacidad [12-15].
Estudios previos con rituximab –un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20– demostraron que la depleción de células B podía suponer un tratamiento potencialmente eficaz en la EM, reduciendo el número de brotes y de lesiones inflamatorias en resonancia en formas de EMRR [16,17], y ralentizando la progresión de la discapacidad en los subgrupos más activos de pacientes con EMPP [17,18]. El rituximab es un fármaco con menor coste económico, con patente de protección expirada y con interés comercial escaso, por lo que es muy improbable que su desarrollo continúe con el diseño de ensayos clínicos pivotales. Sobre la base de estos resultados, la línea de investigación con moléculas anti-CD20 ha seguido con un anticuerpo humanizado, el ocrelizumab, y otro humano, el ofatumumab, previsiblemente con menor riesgo de reacciones inmunógenas.

El ocrelizumab se ha testado tanto para la EMRR como para formas de la EMPP [19]. Basándose en los resultados de los ensayos clínicos pivotales, el ocrelizumab (Ocrevus ®) es el primer fármaco aprobado en personas con EMPP y EMRR activa por la Food and Drug Administration estadounidense y la European Medicines Agency en marzo y noviembre de 2017, respectivamente. Es cosa del futuro inminente terminar de definir el perfil ideal de pacientes, tanto con fenotipo progresivo como con fenotipo de actividad, en los que el equilibrio riesgo-beneficio del fármaco sea el adecuado [20].

Desarrollo
Se ha realizado una revisión bibliográfica a través de la base de datos de PubMed, así como de manuscritos publicados en el congreso ECTRIMS de octubre de 2017 y de estudios activos en ClinicalTrials. Con el fin de evaluar la eficacia y seguridad del ocrelizumab en la EM, se ha analizado ensayos clínicos aleatorizados, así como sus estudios de extensión y de seguimiento. También se han incluido datos de seguridad de los programas de monitorización de la Food and Drug Administration y la European Medicines Agency.
Células B como diana terapéutica en la EM
Clásicamente la EM se ha considerado una enfermedad mediada por linfocitos T. Este concepto se ha basado en los estudios del modelo animal tradicional de la enfermedad, la encefalitis autoinmune experimental, donde el principal mediador es el linfocito T autorreactivo. Sin embargo, desde hace décadas se especula con el papel de los linfocitos B. Las bandas oligoclonales presentes en la mayoría de los pacientes con EM han sido siempre uno de los argumentos más sólidos a la hora de defender un papel activo de la célula B en la enfermedad. Hoy en día se sabe que el plasmablasto activado, derivado del linfocito B, puede permanecer en el líquido cefalorraquídeo del paciente con EM durante períodos muy prolongados, a diferencia de lo que ocurre en otras enfermedades del sistema nervioso central, como, por ejemplo, las infecciones. Esta célula sería la responsable de la secreción de inmunoglobulinas y bandas oligoclonales, un marcador independiente del pronóstico de la enfermedad a medio plazo [21].

La mayoría de los tratamientos aprobados para la EM tienen un efecto directo o indirecto sobre el control de las funciones de las células T, y gran parte de ellos ejercen parcialmente su mecanismo de acción actuando también sobre las células B.
La actualización de los conocimientos sobre la enfermedad ha permitido el desarrollo de terapias frente a esta estirpe celular. Los anticuerpos anti-CD20 provocan una destrucción de células B circulantes CD20+ que se prolonga durante más de medio año [22]. Sin embargo, se desconoce hasta qué punto estas terapias actúan de forma efectiva sobre las células B del sistema nervioso central, sobre el tejido linfoide y sobre la médula ósea.
El efecto de la depleción de estas células B se ha testado en EM con diferentes anticuerpos monoclonales anti-CD20. El CD20 es un antígeno de superficie de linfocitos B, presente desde las células pre-B hasta los linfocitos B de memoria, y ausente en las células madre linfoides y las células plasmáticas [23,24]. Por esta razón, la depleción de células B CD20+ podría reducir la inmunogenicidad de la EM sin afectar a la capacidad de reconstitución de las poblaciones B ni a la inmunidad humoral preexistente [25,26].

Anticuerpos anti-CD20

Los diferentes anticuerpos monoclonales anti-CD20 se diferencian entre ellos por su estructura molecular, epítopo al que se unen y mecanismo de destrucción la célula B. Estas diferencias son las que previsiblemente condicionarán la inmunogenicidad con el uso prolongado del fármaco y las reacciones de perfusión. El rituximab, el ocrelizumab y el ofatumumab son fármacos anti-CD20 con uso activo o en estudio en la EM, con un buen perfil de seguridad y capacidad para reducir la formación de nuevas lesiones en la resonancia magnética y la frecuencia de brotes. El efecto de estos fármacos sobre la progresión de la discapacidad es más modesto, y el mayor beneficio podría centrarse en pacientes jóvenes y con signos de actividad [18].

Ocrelizumab en la EM en brotes (EMRR)

El primer estudio publicado con ocrelizumab en la EM fue el WA21493. Un ensayo clínico en fase II, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con cuatro brazos de tratamiento 1:1:1:1, dos brazos de ocrelizumab (dosis totales de 600 y de 2.000 mg), un brazo de comparador activo (interferón β-1a, Avonex ®) y un brazo de placebo. Se incluyó un total de 220 pacientes con EMRR clínica y radiológicamente activa (dos o más brotes a lo largo de los últimos tres años, al menos uno de ellos durante el año previo, y más de seis lesiones en T2 en la resonancia basal). El objetivo primario a seis meses fue la reducción del número de lesiones captantes de gadolinio frente a placebo. Este objetivo se alcanzó para los dos brazos de ocrelizumab: reducción del 89% (intervalo de confianza al 95%, IC 95%: 68-97%) para la dosis de 600 mg y del 96% (IC 95%: 89-99%) para la dosis de 2.000 mg (p < 0,0001), y la diferencia también fue significativa frente a Avonex (p < 0,0001). Como objetivos secundarios se observaron diferencias en la tasa anualizada de brotes en ambas dosis de ocrelizumab frente a placebo –reducción del 80% (IC 95%: 45-99%; p = 0,0005) para la dosis de 600 mg y del 73% (IC 95%: 29-97%; p = 0,0014) para la dosis de 2.000 mg–, y frente a Avonex para la dosis de 600 mg (p = 0,03). Los resultados de los estudios de extensión mantuvieron los resultados previos [27].
El programa de desarrollo clínico se continuó a través de los estudios OPERA I/II, de idéntico diseño. Fueron dos ensayos clínicos en fase III, multicéntricos, triple ciego, aleatorizados en proporción 1:1 durante dos años a ocrelizumab 600 mg semestral frente a un brazo de comparador activo (interferón β-1a, Rebif ® 44 µg). Entre los dos ensayos se incluyeron 1.656 pacientes con EMRR y enfermedad clínicamente activa (presencia de dos o más brotes en los dos últimos años, o un brote en el último año). El objetivo primario, la reducción de la tasa anualizada de brotes al cabo de 96 semanas, se alcanzó en los dos ensayos, con una reducción del 46% (IC 95%: 28-60%) y 47% (IC 95%: 29-60%), respectivamente, frente a Rebif (p < 0,001 en ambos casos).

Se han detectado reactivaciones del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que recibieron anticuerpos anti-CD20 y que tuvieron como consecuencia hepatitis fulminante, fallo hepático y muerte. Según la ficha técnica, se recomienda determinar el estado de inmunización frente al VHB en los pacientes que vayan a iniciar ocrelizumab y su vacunación previa en caso de no estar inmunizado. La vacuna del VHB se incluyó en el calendario vacunal en los años ochenta, por lo que la mayoría de las personas que hayan nacido antes estarán sin inmunizar. El fármaco estaría contraindicado en pacientes con la infección activa, y se recomienda que los pacientes con serología positiva y portadores de VHB sean remitidos a especialistas en patología hepática y reciban controles y tratamiento, si procede, con la finalidad de evitar la reactivación del VHB.
Se han detectado reactivaciones del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que recibieron anticuerpos anti-CD20 y que tuvieron como consecuencia hepatitis fulminante, fallo hepático y muerte. Según la ficha técnica, se recomienda determinar el estado de inmunización frente al VHB en los pacientes que vayan a iniciar ocrelizumab y su vacunación previa en caso de no estar inmunizado. La vacuna del VHB se incluyó en el calendario vacunal en los años ochenta, por lo que la mayoría de las personas que hayan nacido antes estarán sin inmunizar. El fármaco estaría contraindicado en pacientes con la infección activa, y se recomienda que los pacientes con serología positiva y portadores de VHB sean remitidos a especialistas en patología hepática y reciban controles y tratamiento, si procede, con la finalidad de evitar la reactivación del VHB.

Como parte de los objetivos secundarios en los estudios OPERA I/II se analizó la frecuencia de pacientes que alcanzaban NEDA (no evidence of disease activity, definida por ausencia de brotes, progresión y actividad radiológica a las 12 semanas), que fue significativamente superior en el grupo del ocrelizumab frente a Rebif (47,7% frente a 27,1%; p < 0,0001). También se observaron diferencias a favor del ocrelizumab en los siguientes objetivos secundarios: número de lesiones captantes de gadolinio (reducción del 94%; p < 0,001), progresión confirmada de la discapacidad a las 12 semanas (9,1% frente a 13,6%; hazard ratio: 0,6; IC 95%; 0,45-0,81; p < 0,001) y progresión confirmada de la discapacidad a las 24 semanas (6,9% frente a 10,5%; hazard ratio: 0,6; IC 95%: 0,43-0,84; p = 0,003) [28]. En los análisis post hoc, para la tasa anualizada de brotes y la NEDA en función de características basales, se observó una reducción de la tasa anualizada de brotes en todos los subgrupos analizados, con un menor beneficio en los pacientes ≥ 40 años (riesgo relativo, RR: 0,76; IC 95%: 0,56-1,03; p = 0,073) y en los pacientes sin lesiones captantes de gadolinio (RR: 0,74; IC 95%: 0,56-0,96; p = 0,025) [29]. Para la NEDAse observó un beneficio del ocrelizumab en todos los subgrupos, con menor efecto en los pacientes con una puntuación en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≥ 4 (RR: 1,31; IC 95%: 0,98-1,75; p = 0,064) y en los pacientes sin actividad radiológica (RR: 1,55; IC 95%: 1,35-1,78; p < 0,001) [30].
En los análisis por intención de tratar, se observó una reducción de la progresión de la discapacidad en las semanas 12 y 24 en el grupo de ocrelizumab frente a Rebif: 34% (p < 0,001) y 31% (p = 0,002), respectivamente). Y una reducción en la proporción de pacientes con progresión en las semanas 12 y 24, independientemente de los brotes: 25% (p = 0,008) y 23% (p = 0,039), respectivamente, frente a Rebif. En el subgrupo de pacientes con un riesgo más elevado de sufrir EM secundariamente progresiva (EDSS ≥ 4 y Piramidal Score ≥ 2) [31], el ocrelizumab redujo la progresión independiente de brotes durante 12 y 24 semanas en un 40% (p = 0,022) y 36% (p = 0,063), respectivamente, comparado con Rebif [32].
Ocrelizumab en la EMPP
El estudio OLYMPUS, un ensayo clínico en fase II/III realizado con rituximab en 439 pacientes con EMPP, no consiguió alcanzar su objetivo primario, probablemente por tamaño muestral –progresión confirmada de la discapacidad–. Sin embargo, el análisis por subgrupos mostró una progresión más lenta en pacientes más jóvenes (< 51 años) y con evidencia de actividad inflamatoria (lesiones captantes de gadolinio) [18].
Estos resultados motivaron un nuevo estudio con ocrelizumab a través del ensayo clínico ORATORIO. Fue un ensayo clínico multicéntrico, triple ciego, aleatorizado en proporción 2:1 a ocrelizumab (600 mg cada 24 semanas, con un mínimo de cinco dosis) o placebo. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de EMPP, EDSS 3-6,5 y duración moderada de la enfermedad (< 15 años si la EDSS > 5 o < 10 años si la EDSS ≤ 5). El objetivo primario del estudio fue la proporción de pacientes con progresión confirmada de la discapacidad en la semana 12 (definida como aumento mantenido de la EDSS ≥ 1 si la EDSS basal ≤ 5,5, o incremento mantenido de la EDSS ≥ 0,5 si la EDSS basal > 5,5) [33]. Se incluyó a 732 pacientes durante 120 semanas. El objetivo primario se alcanzó en un 32,9% en el brazo de ocrelizumab frente a un 39,3% en el brazo de placebo (hazard ratio: 0,76; IC 95%: 0,59-0,98; reducción de RR: 24%; p = 0,03) (véanse los datos del estudio en la tabla I y el objetivo primario en la figura 1).

Figura 1. Objetivo primario del ensayo clínico ORATORIO de ocrelizumab en la esclerosis múltiple primariamente progresiva (adaptada de [33]): progresión confirmada de la discapacidad durante 12 semanas.

Entre los objetivos secundarios del estudio OPERA estaban la proporción de pacientes con progresión confirmada de la discapacidad a las 24 se­manas (29,6% ocrelizumab frente a 35,7% placebo; hazard ratio: 0,75; IC 95%: 0,58-0,98; reducción de RR: 25%; p = 0,04), cambios en el 25-foot-walk-test a las 120 semanas (reducción de RR: 29,3%; IC 95%: –1,6-51,5; p = 0,04), cambio en el volumen de lesiones en T2 entre las semanas 24 y 120 (–3,4% ocrelizumab frente a 7,4% placebo; p < 0,001) y cambio del volumen cerebral (–0,9% ocrelizumab frente a –1,09% placebo; reducción de RR: 17,5%; p = 0,02) (Fig. 2).

Figura 2. Objetivos radiológicos del ORATORIO en la esclerosis múltiple primariamente progresiva por intención de tratar (adaptada de [33]): a) Volumen total de lesiones cerebrales en secuencias potenciadas en T2; b) Volumen cerebral.


Monitorización de células CD19+

El CD19 es un antígeno de superficie presente en células de la estirpe B, desde las células B inmaduras hasta los plasmablastos [35]. La medición de células CD19+ mediante citometría de flujo es una medida subrogada de linfocitos B en pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20 [28].

En la práctica clínica con rituximab, la medición de las células CD19+ se emplea, en algunos centros, para programar el calendario de administración del fármaco. Puesto que los niveles de CD19+ son indetectables a partir de las dos semanas de administración del rituximab, y tardan en normalizarse hasta 9-12 meses, la administración de una nueva dosis de anti-CD20 se considera a menudo innecesaria mientras estos niveles se mantienen indetectables. Esta práctica permite espaciar las fechas de administración de rituximab sin, teóricamente, perder su eficacia [36].
En los datos disponibles actualmente con ocrelizumab, las células CD19+ se encontraban en niveles indetectables a partir de la segunda semana y hasta el final del estudio (últimas determinaciones en la semana 96 en OPERA I/II y semana 216 en ORATORIO) [28,33]. La mediana de tiempo que se tarda en recuperar los niveles de las células CD19+ fue de 72 semanas [20].
El ocrelizumab es probablemente más potente que su predecesor y una dosis de 600 mg sería biológicamente superior a una dosis de 1.000 mg de rituximab [37]; no obstante, pese a estas evidencias, que de alguna manera indicarían la pauta posológica ideal e individualizada, no existe ninguna recomendación sobre la monitorización del efecto de ocrelizumab y la pauta de administración es semestral, en dosis iguales, en todos los pacientes.

Serologías y vacunaciones

Se han detectado reactivaciones del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que recibieron anticuerpos anti-CD20 y que tuvieron como consecuencia hepatitis fulminante, fallo hepático y muerte. Según la ficha técnica, se recomienda determinar el estado de inmunización frente al VHB en los pacientes que vayan a iniciar ocrelizumab y su vacunación previa en caso de no estar inmunizado. La vacuna del VHB se incluyó en el calendario vacunal en los años ochenta, por lo que la mayoría de las personas que hayan nacido antes estarán sin inmunizar. El fármaco estaría contraindicado en pacientes con la infección activa, y se recomienda que los pacientes con serología positiva y portadores de VHB sean remitidos a especialistas en patología hepática y reciban controles y tratamiento, si procede, con la finalidad de evitar la reactivación del VHB.


Según la ficha técnica del ocrelizumab, y de acuerdo con su mecanismo de acción, no se recomienda la inmunización con vacunas vivas o vivas atenuadas durante el tratamiento y hasta la repleción de las células B. Ante la ausencia de datos sobre los efectos de la vacunación de estos pacientes, se recomienda revisar el estado de inmunización de los pacientes que vayan a recibir ocrelizumab y actualizar el calendario vacunal, si fuese necesario, al menos seis semanas antes de iniciar el fármaco [20,38].
Una vez completada la fase de tratamiento en los ensayos clínicos, se observó que el ocrelizumab no produjo cambios en la inmunidad preexistente contra parotiditis, rubéola, varicela o neumococo [39].

Seguridad

Durante la fase de desarrollo del ocrelizumab en la EM se testaron dosis de 600 y 2.000 mg. El fallecimiento de una paciente en el brazo de mayor dosis, debido a un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, motivó que la investigación prosiguiera únicamente para la dosis de 600 mg [27]. La experiencia en otras enfermedades nos muestra que el ocrelizumab, asociado a otros inmunosupresores, podría incrementar el riesgo de infecciones graves y oportunistas, lo que ocasionó que se detuviera el desarrollo del fármaco para la artritis reumatoide [24].
En la EM, y de forma acumulada, la tasa de efectos adversos graves en los ensayos clínicos fue del 6,9% para el brazo del ocrelizumab en la EMRR y del 8,7% para el brazo de Rebif, del 20,4% para el brazo del ocrelizumab en la EMPP y del 22,2% para el brazo de placebo. Los efectos adversos más frecuentes en pacientes que recibieron ocrelizumab fueron las reacciones infusionales, las infecciones del tracto urinario, las nasofaringitis y las infecciones respiratorias de las vías altas.
Se produjo la retirada del fármaco debido a efectos adversos en un 2-4% de los pacientes de los ensayos clínicos. En el total de pacientes que había recibido ocrelizumab hasta febrero de 2017, se retiró el fármaco por efectos adversos en el 3,9% de los pacientes (1,24 por cada 100 pacientes/año; IC 95%: 1-1,51). Las causas más frecuentes de retirada fueron reacciones infusionales (1%), neoplasias (0,8%) e infecciones (0,5%).
En los ensayos clínicos en fase II y III tuvieron lugar un total de nueve fallecimientos, seis de ellos en el brazo del ocrelizumab. En los ensayos OPERA I/II tuvo lugar una muerte por suicidio en el brazo del ocrelizumab (0,1%), y una muerte por suicidio y otra por íleo mecánico en el brazo de Rebif (0,2%). En el estudio ORATORIO fallecieron cuatro pacientes en el brazo del ocrelizumab (0,8%), debido a tromboembolia pulmonar, neumonía, adenocarcinoma de páncreas y neumonía aspirativa, respec­tivamente, y un paciente en el brazo de placebo (0,4%) por un accidente de tráfico [28,33,40].

Reacciones a la infusión

Las reacciones infusionales con ocrelizumab son comunes y tienen lugar generalmente durante las primeras 24 horas tras la administración del fármaco [28,38]. Se dieron en el 34,4% de pacientes del OPERA I/II y el 39,9% de pacientes del ORATORIO. Fueron más frecuentes durante las primeras infusiones que durante las sucesivas (27,5% frente a 6,8% en OPERA I/II; 27,4% frente a 12,6% en ORATORIO), y llegaron a alcanzar gravedad en un 2,4% en los estudios OPERA I/II y un 1,2% durante ORATORIO. Un paciente del ensayo OPERA I/II presentó una reacción con peligro vital en forma de broncoespasmo grave durante la primera infusión [28,33,41].
Se cree que estas reacciones son un modelo de hipersensibilidad de tipo 2 por descarga de citocinas. Por ello, se recomienda monitorización, premedicación (metilprednisolona endovenosa, con o sin profilaxis con analgésicos/antipiréticos y antihistamínicos) y división de la primera dosis de 600 mg de ocrelizumab en dos dosis de 300 mg administradas con dos semanas de separación [28,38].

Infecciones

La tasa de infecciones en los ensayos clínicos fue de 75,6 por 100 pacientes/año (IC 95%: 73-78,2), una tasa que se mantuvo estable en los estudios de extensión. En febrero de 2017, la tasa era de 71,3 por 100 pacientes/año (IC 95%: 69,5-73,2), sobre todo del tracto urinario, nasofaringitis, infecciones respiratorias de las vías altas e infecciones herpéticas.
La tasa acumulada de infecciones graves en todos los ensayos clínicos fue del 1,3% para el brazo del ocrelizumab en la EMRR y del 2,9% para el brazo de Rebif, del 6,2% para el brazo del ocrelizumab en la EMPP y del 5,9% para el brazo de placebo [28,33,40].
Debido a la afectación de la inmunidad humoral durante el tratamiento con ocrelizumab, se recomienda la actualización del calendario vacunal previa al inicio del tratamiento [20].

Neoplasias

En los ensayos clínicos de ocrelizumab en la EM se observó un aumento de la incidencia de cáncer con ocrelizumab frente a placebo o inter­ferón β-1a. En estos estudios, que cerraron la recogida de datos en julio de 2015, la tasa de incidencia de tumores malignos en los pacientes con ocrelizumab por 100 pacientes/año fue del 0,43 (IC 95%: 0,26-0,66; 6.467 pacientes/año de exposición). Se registraron seis casos de cáncer de mama, uno de carcinoma de las células renales, uno de melanoma maligno, tres de carcinoma cutáneo de células basales, un carcinoma de endometrio, un linfoma anaplásico de células gigantes, un fibrohistiocitoma ma­ligno y un carcinoma pancreático [28,33,42].
Como parte de los estudios de extensión, y hasta febrero de 2017, habían estado expuestos a ocrelizumab un total de 2.301 pacientes con EM, con un total de 7.748 años acumulados de exposición. La ratio de incidencia de tumores malignos por 100 pacientes/año en la población expuesta al ocrelizumab fue del 0,45 (IC 95%: 0,32-0,63), a expensas sobre todo del cáncer de mama y el cáncer de piel no melanoma. Estos datos son similares a datos previos, y similares a las incidencias conocidas de cáncer en la EM en las distintas cohortes [42]. El seguimiento prolongado del fármaco nos proporcionará más información; sin embargo, hasta ahora no existe ninguna alarma específica ni ninguna recomendación especial, salvo la realización de tests de cribado acorde con los grupos de edad.

Otras

Aunque no se describieron casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en los ensayos clínicos con ocrelizumab, existe un riesgo conocido de sufrir LMP en pacientes que reciben otros anticuerpos anti-CD20, sobre todo en pacientes que han recibido previamente otros inmunosupresores o que asocian fármacos. Este riesgo es especialmente conocido en el rituximab, donde se han comunicado al menos 57 casos de LMP [43].
En mayo de 2017, Genetech comunicó la aparición de un caso de LMP progresiva en un paciente de Alemania que estaba recibiendo ocrelizumab por uso compasivo. El paciente había estado previamente con natalizumab durante tres años (36 infusiones) y presentaba anticuerpos frente al virus JC. Finalmente se ha interpretado como un caso de carry­over-LMP por natalizumab [40].

Embarazo

Las inmunoglobulinas de tipo IgG1, como el ocrelizumab, no cruzan la placenta durante el primer trimestre de embarazo y se presupone que sólo se produce transferencia maternofetal a partir de la semana 16 [44]. Por todo ello, el feto estaría teóricamente protegido de la exposición al ocrelizumab durante la organogenia [44,45]. Además, la vida media del ocrelizumab en la sangre es de 26 días y la semivida de eliminación es de 4,5 meses (teniendo en cuenta la variabilidad entre pacientes, de hasta nueve meses). Por lo tanto, para evitar la exposición del feto al ocrelizumab, en la ficha técnica se recomienda el uso de anticoncepción eficaz hasta seis meses después de la última dosis de ocrelizumab [46].
En niños nacidos de madres expuestas a anticuerpos anti-CD20 se han comunicado linfopenias y depleciones transitorias de células B.
Estudios con ocrelizumab en monos, y con dosis de dos a diez veces superiores, mostraron depleción transitoria de células B en las madres y en su progenie, pero sin mayor riesgo de toxicidad materna, embriotoxicidad o mortalidad fetal o perinatal. La administración de ocrelizumab desde la organogenia al nacimiento causó dos muertes perinatales y un aumento de la nefrotoxicidad, formación de folículos linfoides en la médula ósea, linfopenias graves a expensas de células B y reducción del tamaño testicular [46].
Desde 2008 hasta enero de 2017 se comunicaron un total de 58 embarazos en pacientes que recibieron ocrelizumab en el contexto de un ensayo clínico. De esos embarazos, 25 se produjeron en pacientes con EM, 22 en pacientes con artritis reumatoide y 11 en pacientes con lupus eritematoso sistémico. Las pacientes estuvieron expuestas a dosis de ocrelizumab de 20 a 2.000 mg. Se consideró que había existido exposición al ocrelizumab intraútero cuando la última dosis había sido administrada tres meses antes de la concepción, durante el embarazo o se desconocía la fecha de la concepción. Dentro del grupo de EM, 14 embarazos se produjeron con exposición intraútero al ocrelizumab, de los cuales cuatro llegaron a término con nacidos sanos, uno nació pretérmino por una preeclampsia grave, seis terminaron en una interrupción voluntaria del embarazo y dos se encontraban aún en curso en el momento de la publicación del estudio [47].
La información sobre el resultado de los embarazos se encuentra recogida en la tabla II.
Conclusiones

El ocrelizumab es el primer tratamiento farmacológico que demuestra eficacia en pacientes con formas progresivas de la enfermedad, y es el primer fármaco aprobado por la Food and Drug Administration y la European Medicines Agency para el tratamiento de la EM con ambos fenotipos, EMPP y EMRR. Su predecesor conceptual, el rituximab, abrió el camino, nos mostró un hueco de actuación en el fenotipo progresivo de la enfermedad y sugirió que el subgrupo de pacientes más jóvenes y activos sería el ideal para asumir el cociente riesgo/beneficio del tratamiento. El diseño del estudio con ocrelizumab en la EMPP no permite analizar por subgrupos, aunque parece que el efecto del fármaco se obtiene independientemente de la presencia o ausencia de actividad radiológica basal [48].
Si bien el ocrelizumab es el primer tratamiento que ha mostrado eficacia en pacientes con formas progresivas, el efecto real sobre la progresión de la discapacidad es modesto, y la relevancia clínica a largo plazo en pacientes con formas progresivas está aún por definir. No obstante, lo que hemos aprendido del pasado más inmediato es que la incorporación de nuevas terapias se sigue de un amplio arsenal de estudios en práctica clínica sobre el efecto clínico, radiológico y biológico de la molécula, y esto a su vez mejora los conocimientos sobre la enfermedad. Nuevos tratamientos son la antesala de nuevas evidencias.
A través de qué vía la destrucción de la célula B incide, modificando la velocidad de progresión de la enfermedad en la EMPP, se desconoce. El concepto de compartimentación de la inflamación cobra especial relevancia en formas progresivas de la enfermedad, y se ha demostrado una relación entre agregados linfoides, inflamación meníngea y progresión [15]. De esta manera, el control de las células B estaría frenando la síntesis de anticuerpos, la liberación de interleucinas y la activación de linfocitos T, y controlando un daño de predominio cortical. En esta dirección ya hay estudios en marcha que pretenden cuantificar el efecto del fármaco sobre la inflamación meníngea utilizando una resonancia magnética de alto campo [49,50].
Se sabe que, en condiciones de barrera hema­toencefálica intacta, otros anti-CD20, como el rituximab, llegan al sistema nervioso central en proporciones muy bajas cuando su administración es endovenosa. Y se sabe también que la magnitud del efecto biológico central del ocrelizumab es muy inferior a la que se obtiene en sangre periférica. ¿Podríamos, por tanto, sospechar que el efecto parcialmente modesto sobre la progresión de la discapacidad refleja una dosis subóptima del fármaco en el sistema nervioso central? Esta duda ya surgió con el rituximab, y ese fue el razonamiento para plantear una administración intratecal, que se llevó a un ensayo clínico y debió suspenderse de forma precoz por resultados negativos en el análisis provisional [51].
El beneficio del ocrelizumab en pacientes con formas de EMRR, al igual que ocurre con otros fármacos para esta indicación, es más fácilmente explicable: pacientes con actividad, con una barrera hematoencefálica abierta y un mecanismo de acción del fármaco que, aunque predomine en la periferia, logra una repercusión directa sobre el sistema nervioso central, bloqueando indirectamente el fenómeno inflamatorio, la neoformación de lesiones y la aparición de clínica aguda.
El perfil de seguridad del ocrelizumab no ofrece grandes sorpresas. Los fármacos biológicos previos han ido abriéndonos el camino y, en la actualidad, la incertidumbre sobre el desarrollo de ciertas infecciones o neoplasias en el contexto de estos tratamientos es algo con lo que conviven profesionales y pacientes, y se intenta controlar ajustándonos a los planes de minimización de riesgos.
El ocrelizumab abre una nueva etapa en el tratamiento de la EM, y esto, además de un efecto directo sobre la calidad de vida de los pacientes, llevará a una mejora en la comprensión de la enfermedad y en la forma de abordarla en un futuro [52].
Fuente: REVISTA  NEUROLOGY 2018;66:423-433