Precursores neurales derivadas de tejidos maduros permiten reconstruir la mielina en los ratones con encefalomielitis autoinmune experimental
Las células madre obtenidas de células maduras detener la ola de
destrucción de la mielina en los ratones con una forma experimental de
esclerosis múltiple, pero no al servir como reemplazos, como se podría
suponer. En cambio, las células trasplantadas frustrar la enfermedad mediante la
secreción de un factor que promueve el crecimiento y la protección de las
células ya en la residencia. Y en lugar de rehuir de los campos de batalla
inflamatoria estragos en el sistema nervioso central (SNC), las células
trasplantadas en cero en las zonas más devastadas por la enfermedad.
Las colonias de células IPSC ratón verde-etiquetadas también tienen una
mancha roja que indica la presencia de SSEA, un marcador de células madre
embrionarias. Estas células pueden ser inducidas a crecer en neuronas,
astrocitos, o células precursoras de oligodendrocitos. Los núcleos celulares se
tiñen de azul. Crédito: Cecilia Laterza
"Teniendo
en cuenta su origen, estas células idealmente podrían ser generados a partir de
las propias células de los pacientes", dijo el primer autor Cecilia Laterza,
Ph.D., un investigador postdoctoral en el Instituto de Neurología Experimental
en el Instituto Científico San Raffaele en Milán, Italia, en un entrevista con
MSDF. Los resultados, publicados 29 de octubre en Nature
Communications, podrían ayudar a allanar el camino para tratamientos con
células madre personalizadas, dijo Laterza. Los investigadores,
dirigidos por Gianvito Martino, director de la División de Neurociencias del
Hospital San Raffaele, capitalizó una técnica relativamente nueva para
desarrollar células madre neurales a partir de células maduras.
En
un hito estudio de
2006, Shinya Yamanaka y sus colegas demostraron que las células madre se
podrían hacer y que no acaba de nacer. El equipo de Yamanaka ajustado células
adultas y los convierte en "células madre pluripotentes inducidas" (iPS), que
son teóricamente capaces de dar lugar a cualquier célula en el cuerpo. Esto
abrió la posibilidad de tratar pacientes con células madre derivadas de sus
propios tejidos.
Desde
entonces, los investigadores han inducido a iPSCs para dar lugar a las células
precursoras neurales. NPCs pueden convertirse en neuronas, pero también pueden
ser persuadidos para transformarse en células precursoras de oligodendrocitos
(OPC), que dan lugar a oligodendrocitos-las células que producen las vainas de
mielina devastadas por las células inmunes en personas con EM.
Un estudio
reciente dirigido por Deng Wenbin, Ph.D., profesor asociado en el Centro de
Neurociencias de la Universidad de California, Davis, mostró que los OPCs
derivados de células iPS de ratón podían mielinizar los nervios de ratones
shiverer, que se modificó genéticamente para ser deficiente en mielina ( Jiang et
al. , 2013). Otro estudio mostró que los OPC derivados
de humanos iPSCs también podrían mielinizar los nervios de estos
ratones ( Wang et
al., 2013). Sin embargo, ninguno de estos estudios examinaron cómo le
iría a las células trasplantadas cuando se introduce en el ambiente hostil
inflamatoria que caracteriza a la EM.
Un
nuevo mecanismo de neuroprotección
Laterza,
Martino, y sus colegas decidieron probar las células madre en ratones con una
forma experimental de la esclerosis múltiple denominada encefalomielitis
autoinmune experimental (EAE) , en el que los investigadores activan las
células inmunes del roedor para atacar la mielina. Aproximadamente 13 días
después de la inducción de la enfermedad, los ratones comienzan a mostrar signos
de parálisis, primero en la cola y en las extremidades posteriores. En el modelo
de EAE crónica utilizado en este estudio, la parálisis luego se estabiliza.
Los
investigadores utilizaron una mezcla de factores de crecimiento para producir
NPCs de iPSCs. Ellos podrían entonces han nutrido los NPCs para convertirse
OPCs, pero en cambio los investigadores establecidos para el tratamiento de los
ratones con los NPCs no diferenciadas, ya que sus estudios previos habían
demostrado que los NPCs adultas extraídas del cerebro podrían proporcionar
beneficios neuroprotectores.
Los
investigadores inyectaron los NPC intratecal, o directamente en el líquido
cefalorraquídeo, en ratones que muestran parálisis pata trasera (alrededor de 17
días después de la inducción de EAE). Ochenta días después de la inducción de la
enfermedad, los ratones no tratados todavía habían paralizado las patas
traseras, mientras que los ratones tratados con la APN sólo tenían colas
cojera.
Cuando
los investigadores analizaron la médula espinal de ratones, encontraron que los
NPCs trasplantados se centraron en las áreas bajo el ataque inmune más
intensa. Como se muestra en los estudios anteriores con NPC adultos extraídos
del cerebro de roedores, los NPC IPSC derivados expresan receptores de
quimioquinas que los atrajeron a los sitios inflamatorios. Una vez allí, los
NPCs se mantuvieron en su estado indiferenciado durante al menos 20 días más que
transformándose en células productoras de mielina.
A
pesar del hecho de que las NPC a cabo rápida a su estado de células madre, los
investigadores encontraron que las médulas espinales de los ratones tratados con
NPC demostraron una reducción de la desmielinización y daño axonal menos que los
de los ratones no tratados. A cierre contable de las células en la médula
espinal después de la inyección NPC mostró un mayor número de proliferación OPCs
y oligodendrocitos maduros que prosperan en las zonas dañadas, y un número
reducido de apoptosis, o muerte, los oligodendrocitos. Los NPCs trasplantadas,
los investigadores llegaron a la conclusión, de algún modo mejorado el
crecimiento, diferenciación y función de las propias células productoras de
mielina de los destinatarios.
En
respuesta a las citocinas inflamatorias NPC secretan factor inhibidor de la
leucemia (LIF), de acuerdo con experimentos en cultivo de células. Este factor,
los investigadores encontraron, impulsado el crecimiento de las OPC y promovió
su maduración en oligodendrocitos en toda regla. Cuando los investigadores
infundieron continuamente un LIF-anticuerpo bloqueante directamente en el
cerebro de roedores durante el tratamiento, se abolieron los efectos
terapéuticos del tratamiento de NPC.
El
equipo siguiente trató de determinar cómo los beneficios neuroprotectores que
ofrece NPCs pueden alterar el curso de la respuesta inmune en el SNC. Los
investigadores no encontraron diferencias entre los ratones NPC-tratados y no
tratados en los números de células inmunes infiltrantes el SNC 30 días después
de la inducción de la enfermedad, así como los efectos terapéuticos de los NPC
comenzaron se produzca, pero por 40 días, los niveles de inflamación fueron
significativamente reducido en los animales tratados con NPC. Los ratones
tratados también lucían una barrera hematoencefálica con fugas menos que los
ratones no tratados.
Laterza
propuso que los efectos neuroprotectores del CPN 'disminuyen los niveles de
residuos que normalmente se acumulan debido al extenso daño a los tejidos
causado por el ataque inmunológico. Los restos, que sirve como cebo para las
células inmunes más y compromisos la barrera sangre-cerebro, exacerba la
inflamación. Por tanto, los CPN pueden calmar frenesí de alimentación del
sistema inmunológico y detener el ciclo destructivo de la inflamación.
Otras
perspectivas
El
documento proporciona "confirmación adicional de que los NPCs son efectivos para
mejorar la EM en los ratones, lo cual es alentador", dijo Benjamin Deverman,
Ph.D., un científico investigador de Caltech, en una entrevista con
MSDF. Deverman, que no participó en el estudio actual, anteriormente mostró que
la LIF promueve la reparación de la mielina en los ratones que sufren de una
forma de fármaco-inducida por la desmielinización ( Deverman y
Patterson, 2012).
Deverman
prevé un día la entrega de LIF través de la terapia génica en personas con
trastornos desmielinizantes como la esclerosis múltiple, pero dijo que el
trasplante de NPCs LIF secretoras de esa casa directamente a las zonas dañadas
también es prometedor. Notas Deverman, sin embargo, que aunque el equipo de
Martino mostró que NPC eran capaces de LIF secretor, los autores no excluyen la
posibilidad de que otras células fueron responsables de secretar el factor, una
advertencia los autores reconocieron también.
Un
estudio de 2011 dirigido por Zhang Jingwu en la Academia de Ciencias de China en
Shanghai, China, mostró que los NPCs derivadas de células madre embrionarias de
ratón (en lugar de iPSCs) podrían mejorar EAE mediante LIF ( Cao et
al., 2011). En este estudio, los investigadores inyectan los NPC por
vía intravenosa, en lugar de por vía intratecal, y mostraron que LIF trabajó
mediante la inhibición de la actividad de las células inflamatorias Th17, en
lugar de por la promoción del desarrollo y la función de los
oligodendrocitos. Laterza dijo que si bien existen algunas diferencias entre los
estudios, el origen de la discrepancia probablemente se encuentra en los
diferentes métodos de entrega utilizados por los investigadores-una corazonada
acciones Deverman.
Independientemente
de la forma en que los NPC IPSC derivados de amortiguar la enfermedad, Laterza
dijo será necesario "un extenso trabajo" antes de que las células se pueden usar
en seres humanos con confianza. En la actualidad, notas Laterza, los
investigadores deben alterar genéticamente o químicamente las células adultas
para producir células iPS. El trasplante de las células alteradas podría
conducir a consecuencias no deseadas, como el crecimiento del tumor, en
receptores humanos.
Si
bien una serie de advertencias permanecen, el estudio ofrece "una prueba más
amplia de principios para la terapia celular en la EM", dijo Deng, el líder del
estudio que mostró los OPC trasplantados ayudado ratones shiverer. "Pero es poco
probable que sea toda la historia."
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.