jueves, 26 de febrero de 2015

Regiones superintensificadoras en el genoma de los linfocitos implicadas en sus funciones inmunes



· 25 de febrero de 2015

Un superintensificador (super-enhancer en inglés) es una región del genoma rica en elementos activadores de la expresión génica donde residen genes clave para la regulación de las funciones específicas de determinados tipos celulares. A través del análisis de estas regiones en linfocitos T CD4 de ratón, un equipo del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. ha revelado interruptores genéticos implicados en la especificación de estas células clave para la función de la respuesta inmune.

Los investigadores detectaron que la distribución de las zonas del genoma en las que se encuentran los superintensificadores, particularmente accesibles a proteínas que participan en la transcripción génica, era específica de cada uno de los linajes celulares de los linfocitos T CD4+ analizados. Y no sólo eso, sino que además, al comparar los genes asociados por proximidad a los superintensificadores en los linfocitos T con los de otros tipos celulares, se observó una prevalencia de genes relacionados con las funciones de las células T CD4+ dentro de sistema inmune, algo que no ocurría en las otras poblaciones celulares.

La principal región superintensificadora encontrada estaba asociada al gen Bach2, un regulador de la actividad inmune encargado de estabilizar la capacidad inmunoreguladora para el que se han identificado variaciones genéticas asociadas a enfermedades relacionadas con el sistema inmune como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple o la enfermedad de Crohn.

Este resultado llevó a los investigadores a analizar la presencia de variantes genéticas relacionadas con enfermedades del sistema inmune en las regiones superintensificadoras y regiones intensificadoras normales de los linfocitos T. De este modo encontraron que dichas alteraciones genéticas se localizaban con mayor frecuencia en las regiones superintensificadoras. “A partir de la localización de sus superintensificadores, los linfocitos T nos dicen en qué parte del genoma invierten sus  recursos -sus proteínas clave- y dónde tenemos mayor probabilidad de encontrar alteraciones genéticas que confieren susceptibilidad a la enfermedad,” indica John J. O´Shea, director científico del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades musculoesqueléticas y de la Piel (Instituto Nacional de Salud de EE.UU.), uno de los directores del trabajo.

Por último, teniendo en cuenta que las regiones superintensificadoras, en las que confluyen diferentes factores de unión al ADN, son sensibles a perturbaciones y a cambios de preferencia de unión debido a las interacciones entre los diferentes factores, los investigadores evaluaron el efecto de un fármaco aprobado para la artritis reumatoide, el tofacitinib, sobre la expresión de los genes asociados a las regiones superintensificadoras. Así, observaron que el tratamiento con tofacitinib provocaba mayores cambios de expresión en los genes relacionados con regiones superintensificadoras.

Los diferentes resultados apuntan a las regiones superintensificadoras encontradas en los linfocitos T como un prometedor punto de partida, no sólo para el estudio de los mecanismos que intervienen en la función normal de los linfocitos T, sino también, especialmente, de aquellos implicados en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, en las que el sistema inmune ataca las propias células del organismo al identificarlas como extrañas. Golnaz Vahedi, primer autor del trabajo, indica que debido a la relevancia de las regiones superintensificadoras en la expresión génica en los linfocitos T, será en dichas regiones donde el equipo concentrará los esfuerzos para identificar tanto los procesos que participan en el desarrollo de enfermedades autoinmunes como nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de estas condiciones.

Referencia: Vahedi G, et al. Super-enhancers delineate disease-associated regulatory nodes in T cells. Nature. 2015 Feb 16. doi: 10.1038/nature14154.

Fuente:  http://www.nih.gov/news/health/feb2015/niams-17.htm

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