Sugieren un función protectora de las proteínas amiloides en la neurodegeneración

 

Ernesto Ortega - ABC.es - 4 Abril 2013

Las proteínas amiloides, cuyo negativo papel en la enfermedad de Alzhéimer sigue en investigación podrían, sin embargo, tener una función positiva en otra enfermedad neurológica: la esclerosis múltiple.

Según un estudio de la Universidad de Stanford (EE.UU.), pequeñas porciones de varias proteínas formadoras de la placa amiloide (tau y proteínas priónicas) podrían aliviar los síntomas de la esclerosis múltiple.

Estos datos, publicados en Science Translational Medicine, contradicen lo que hasta ahora se pensaba de estas proteínas; es decir, que estos fragmentos pueden formar largos tentáculos o fibrillas, que serían perjudiciales para la salud del nervio.

Este trabajo va en la misma dirección que uno previo que ya mostró que una proteína formadora de la llamada beta amiloide podría revertir los síntomas de la esclerosis múltiple en ratones. Estas dos investigaciones parecer «rehabilitar» la reputación de las proteínas que forman estos enredos o placas amiloides. «Lo que estamos encontrando es que, al menos bajo determinadas circunstancias, estos péptidos amiloides en realidad ayudan al cerebro», asegura Lawrence Steinman, autor del estudio. Esto, continúa, «requerirá un cambio en las creencias fundamentales acerca de la neurodegeneración y las enfermedades como la esclerosis múltiple, el alzhéimer y el párkinson» Steinman es un destacado experto en la esclerosis múltiple cuya investigación condujo al desarrollo del anticuerpo monoclonal natalizumab, un tratamiento eficaz para esta enfermedad.

Cambio de concepto

En conjunto, los estudios suponen un cambio radical de concepto: nuestro organismo podría generar proteínas precursoras amiloides como un mecanismo protector, en lugar de ser destructivo. En concreto, la investigación de Steinman muestra que estas proteínas pueden funcionar como «guardianes moleculares», acompañando y eliminando los sitios de lesión de las moléculas específicas implicadas en la inflamación y respuestas inmunitarias inapropiadas.

Las conclusiones pueden parecer sorprendentes, especialmente porque hasta ahora no ha habido indicios de investigaciones previas que indicaran que las proteínas formadoras de amiloide pudieran no ser del todo perjudiciales. Lo que Steiman y su equipo han visto es que, en un modelo animal de esclerosis múltiple -ratas- la inhibición o la anulación de la expresión de varias de estas proteínas bloquea el curso de la enfermedad. «Sabemos que el organismo produce una gran cantidad de amiloide que forman las proteínas en respuesta a la lesión. Y nosotros tenemos dudas de que ello produzca más daño. Por ejemplo, la proteína prión se encuentra en cada célula de nuestro cuerpo. ¿Qué está haciendo? Es posible que cualquier maniobra terapéutica para eliminar todas estas proteínas podría interferir con la función de sus recursos naturales».

El experto reconoce que para comprender cómo se forman las amiloides hace falta una gran comprensión de la biología de las proteínas, que son esencialmente cadenas de compuestos más pequeños -aminoácidos- unidos de extremo a extremo. Una vez que se forman, estas cadenas de proteínas se retuercen y doblan en formas tridimensionales que encajan entre sí como las llaves y las cerraduras para hacer el trabajo de la célula. Y, se cree que una proteína no es capaz de ejecutar correctamente sus funciones y por eso debe ser eliminada. En el caso de las proteínas precursoras de amiloide -un grupo de alrededor de 20-, se conoce que inician una reacción en cadena con otras proteínas mal plegadas, formando largas cadenas, insolubles, llamadas fibrillas que se enmarañan juntas para formar grupos de amiloide, unas agrupaciones que aparecen en los cerebros de las personas con enfermedades neurodegenerativas, alzhéimer y esclerosis múltiple, pero no en los cerebros de personas sanas.

Neurodegeneración

Y, según detalla Steiman, aunque se piensa que estos grupos son perjudiciales para las células nerviosas, todavía hoy día no está completamente claro cómo causan el daño. Una posibilidad, apunta, es la capacidad de las fibrillas para formar poros cilíndricos que podrían interrumpir la membrana celular e interferir con el flujo ordenado de iones y moléculas utilizadas por las células para comunicar y transmitir señales nerviosas. En cualquier caso, su presencia sugiere un diagnóstico de neurodegeneración para muchos médicos, entre ellos, hasta hace poco, el propio Steinman.

«Empezamos esta investigación -reconoce el investigador- porque estas moléculas están presentes en los cerebros de personas con esclerosis múltiple. Esperábamos que la presencia de beta amiloide en animales de laboratorio causara una forma más grave de la enfermedad. Sin embargo, hemos visto una gran cantidad de beneficios».

Intrigados por los resultados del primer estudio, los científicos analizaron el efecto de pequeñas porciones de seis aminoácidos de varios formadores de amiloide, incluyendo proteínas beta amiloide, que compartían una estructura tridimensional. Los resultados mostraron que casi todas las moléculas de proteína pequeñas, o hexámeros, también eran capaces de revertir temporalmente los síntomas de la esclerosis múltiple en ratones, ya que, cuando se detuvo el tratamiento, los ratones desarrollaron signos de la enfermedad a los pocos días.

Los investigadores observaron, no obstante, que el efecto curativo de los hexámeros estaba vinculado a su capacidad de formar fibrillas similares, pero no idénticas, a sus moléculas parentales más largas. Por ejemplo, estas fibrillas de hexámeros simplificados se forman y descomponen más fácilmente que los compuestos de proteínas enteras y se cree que no son capaces formar los poros cilíndricos que podrían dañar las membranas celulares, además de que parecen inhibir la formación de fibrillas de proteínas de longitud completa, quizás mediante el bloqueo, o no promover la reacción en cadena que inicia la formación de fibrillas.

Proteínas protectoras

Cuando Steinman y sus colegas mezclaron los hexámeros formadores de fibrillas con el plasma sanguíneo de tres personas con esclerosis múltiple, vieron con sorpresa que las fibrillas se unían y eliminaban la solución de muchas moléculas potencialmente perjudiciales implicadas en la inflamación y la respuesta inmune. «Estas fibrillas de hexámeros parecen actuar para eliminar los productos químicos peligrosos de la proximidad de la lesión», señala Steinman.

El experto cree que toda esta información podría ser muy útil para el tratamiento de situaciones, como los accidentes cerebrovasculares y traumatismos cerebrales y, desde luego, para el alzhéimer. Por eso, señala Steiman, es el momento de pasar del «laboratorio a la clínica».