La esclerosis múltiple (EM) es la causa más frecuente de discapacidad en adultos jóvenes. Es un trastorno inflamatorio autoinmune en el que cada vez existe un mayor control de la fase inflamatoria de la enfermedad a través de los fármacos inmunomoduladores, debido a los importantes progresos durante las últimas tres décadas en la comprensión del proceso inflamatorio y mecanismos
patogénicos en la EM, lo cual se ha traducido en una mejor evolución a largo plazo.
En el momento actual, el objetivo de los tratamientos administrados busca el control completo de la actividad de la EM, tanto en sus aspectos clínicos como de neuroimagen. Existen algunos tratamientos aprobados para el manejo de las fases progresivas, con un pobre control de la enfermedad, por lo que en estas fases nos limitamos principalmente a un manejo sintomático y rehabilitador.
La esclerosis múltiple es un trastorno inflamatorio autoinmune en el que cada vez existe un mayor control de la fase inflamatoria de la enfermedad, pero esto no es así en la fase progresiva, donde aunque existen algunos tratamientos aprobados, sólo consiguen un pobre control. En las formas progresivas primarias, basándonos en los estudios llevados a cabo, actualmente no se recomienda el uso de medicamentos, salvo en pacientes con evidencia clínica de brotes o actividad en la RM, que pueden evaluarse de forma individual.
En las formas progresivas secundarias (EMSP), siempre que haya brotes, interferón beta 1b y 1a pueden usarse tras haber demostrado disminuir la tasa de recaídas. También en este grupo de EMSP con brotes cabe la mitoxantrona, si bien su peligrosidad limita sensiblemente su uso.
Los pacientes con actividad en RM pero sin brotes clínicos pueden ser individualizados.
Esclerosis múltiple primaria progresiva
En torno a un 10-15% de los pacientes con EM presentan la forma primaria progresiva (EMPP), que se caracteriza por una discapacidad progresiva desde el inicio. Un pequeño número de pacientes tienen una esclerosis múltiple progresiva recurrente (EMPR), en la que se añaden brotes a dicha discapacidad progresiva.
Estos pacientes no experimentan brotes definidos como los que manifiestan los pacientes con EMRR, por lo que se han desarrollado a través de los criterios de Mcdonald, en los que se basa la clínica junto a parámetros paraclínicos, tales como resonancia magnética (RM) de cráneo o medular y líquido cefalorraquídeo (LCR) (tabla 1).
- Tabla 1.Criterios de McDonald para la EM primariamente progresiva, año 2010
Sin ataque clínico definido con progresión desde el inicio. Un año de progresión de la enfermedad (de forma prospectiva o retrospectiva) y por lo menos dos de los tres siguientes criterios Diseminación en el espacio en el cerebro basado en una o más lesiones en las siguientes localizaciones: periventricular, yuxtacortical, infratentorial Diseminación en el espacio en la médula espinal basada en dos o más lesiones T2; o LCR positivo (presencia de bandas oligoclonales IgG en LCR no presentes en suero o un índice elevado de IgG) Si los criterios indicados se cumplen y no hay una mejor explicación para el cuadro clínico, el diagnóstico es EMPP
En la EMPP se han estudiado diversos medicamentos, entre ellos interferón (IfN) beta. Una revisión sistemática no demostró beneficio alguno en la progresión de la enfermedad con el uso de IfN. En dicha forma, también se han ensayado otros medicamentos, incluidos acetato de glatirámero (AG) y rituximab, sin resultados concluyentes (tabla 2). A día de hoy, ningún ensayo clínico ha demostrado su eficacia en la EMPP.
- Tabla 2.Fármacos probados en ensayos clínicos fase III en esclerosis múltiple primariamente progresiva (EMPP)
Dronabinol Acetato de glatirámero (Copaxone®) Interferón-beta 1a (Avonex®) Interferón-beta 1b (Betaferon®) Rituximab
Debido a la ausencia de efecto significativo sobre la progresión de la enfermedad en los estudios llevados a cabo, actualmente no se recomienda el uso de medicamentos para modificar el curso de esta forma de EM.
Los pacientes con evidencia clínica de brotes o con signos de actividad en RM podrían ser evaluados de forma individual.
Esclerosis múltiple secundariamente progresiva
Una proporción significativa de los pacientes con EMRR (en torno al 50%) evolucionan a la forma secundaria progresiva (EMSP) tras 20 años del inicio del proceso, caracterizada por una progresión de la discapacidad. En ocasiones no es fácil distinguir una forma progresiva de una EMRR controlada; pese a ello existen unos aspectos que nos permiten distinguir ambas entidades (tabla 3).
- Tabla 3.Aspectos clave para distinguir la esclerosis múltiple progresiva de la remitente recurrente
El tiempo hacia progresión de discapacidad no está condicionado por el número de brotes, su frecuencia o severidad Pocas lesiones captantes de contraste (significa menor disrupción de la barrera hematoencefálica) Menos activación del sistema inmune periférico Menor número de placas activas Inflamación compartimentada dentro del sistema nervioso central Terapias antiinflamatorias menos efectivas o inefectivas Mayor atrofia, pérdida axonal y patología cortical Progresión general medular
Existen múltiples terapias ensayadas en EMSP. En una revisión sistemática que analiza cuatro ensayos clínicos (3 estudios principales de nivel I2 con Betaferón® y uno con Rebif®), comparados con placebo, la evidencia es inconsistente. El primero de ellos, realizado en Europa con Betaferón®, indicaba un efecto neto en los brotes y un retraso significativo en la progresión de la discapacidad, que ocurría tanto en pacientes con brotes como sin ellos. Sin embargo, un estudio norteamericano realizado con el mismo fármaco en pacientes EMSP no pudo demostrar ningún efecto sobre la discapacidad.
El siguiente estudio con IfN-beta se llevó a cabo con Rebif® frente a placebo en dosis de 22 y 44 μg; ambas dosis resultaron eficaces sobre la tasa de brotes y respecto a la discapacidad había mejoría sólo en los pacientes que presentaban previamente brotes.
En cuanto al beneficio con IfN respecto a resultados relacionados a la progresión de la enfermedad, no hubo beneficio.
En síntesis, una revisión reciente de Cochrane, concluyó que no había indicios en la reducción del riesgo a seis meses con el uso de IfN en cuanto a la progresión medida por EdSS. Sin embargo, sí demostró una reducción significativa confirmada en riesgo a tres meses en cuanto a progresión de discapacidad, reflejado por cambios en la discapacidad relacionada con las recaídas.
Dos revisiones sistemáticas reunieron un único ensayo clínico que comparó la eficacia de metotrexato frente a placebo (incluyendo EMPP y EMSP con brotes). En ellas, metotrexato evidenció una reducción de riesgo en la progresión, siendo ésta definida como resultado compuesto (EdSS, deambulación y otros). Sin embargo, metotrexato no reveló beneficios en el riesgo de recaída.
En cuanto al AG, no se ha apreciado evidencia beneficiosa tras dos años de seguimiento. Las inmunoglobulinas, asimismo, han sido ensayadas sin evidencia de beneficio en cuanto a la disminución de brotes ni a ralentizar la progresión. En la tabla 4 se resumen todos los fármacos probados en ensayos clínicos fase III en la EMSP.
- Tabla 4.Fármacos estudiados en ensayos clínicos Fase III en esclerosis múltiple progresiva (EMSP)
Cladribina Ciclofosfamida Dirucotida Dronabinol Interferón beta 1a i.m. (Avonex®) Interferón beta 1a s/c (Rebif®) Interferón beta 1b s/c (Betaferon®) Acetato de glatirámero (Copaxone®) Inmunoglobulinas intravenosas Lamotrigina Mitoxantrona
Existe una serie de fármacos cuyos estudios están en marcha o están planeados en un futuro próximo (tabla 5), como fingolimod, fumarato, laquinimod o natalizumab.
- Tabla 5.Ensayos clínicos fase III en marcha/planeados en la esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP)
Anticuerpos anti-nogo-a Anticuerpo antilingo Fingolimod Fumarato Laquinimod Estimulación cerebral magnética Células madre mesenquimales Natalizumab Ocrelizumab
En el momento actual, dos preparados de IfN beta (IfN beta 1b 160-250 μg a días alternos o 1a 22-44 μg, 3 veces por semana) han sido aprobados como primera línea para el tratamiento de EMSP con brotes basados en los resultados de los ensayos pivotales, demostrando eficacia en disminuir tasa de recaída, no así en progresión. Este hecho se apoya con un nivel de evidencia clase A solamente para este subgrupo de EMSP (tabla 6).
- Tabla 6.Fármacos y dosis aprobados en la esclerosis múltiple secundaria progresiva
Interferón beta 1b (Betaferon®, Extavia®) 160-250 μg días alternos. Evidencia clase A Interferón beta 1a (Rebif®) (22-44 μg, 3 veces/semana). Evidencia clase A Mitoxantrona 12 mg/m2 cada 3 meses por vía intravenosa. Evidencia clase B
En el momento actual, disponemos de recomendación de clase B para el uso de mitoxantrona en EMSP con actividad inflamatoria (en presencia de brotes). No obstante, en la práctica, su uso se ha restringido considerablemente debido a su cardiotoxicidad y riesgo de leucemia aguda.
En la EMSP sin brotes, ninguno de los medicamentos que han sido ensayados a través de ensayos clínicos controlados ha demostrado eficacia, por lo que hoy por hoy la EMSP no dispone de indicación reconocida de tratamiento. Los pacientes sin evidencia clínica de brotes pero con signos de actividad en RM podrían ser evaluados de forma individual.
Conclusión
Las conclusiones son:
- 1.EMSP/EMPP sin brotes: no hay evidencia de tratamiento eficaz.
- 2.EMPP con brotes: podrían ser evaluados de forma individual.
- 3.EMSP con brotes: IfN-1-b subcutáneo, IfN-1-a subcutáneo, mitoxantrona (usada raramente en la actualidad).
- 4.EMSP sin brotes pero con actividad en RM: podrían ser evaluados de forma individual.
Definir un plan rehabilitador
En conjunto con el paciente, la familia y/o el cuidador en función de la etapa evolutiva que presenta y el seguimiento mediante el uso de la escala Expandida del Estado de discapacidad (EddS) y controles analíticos en función del tratamiento modificador de la enfermedad.
En las Fig. 1 y Fig. 2, se resume el manejo de la EMSP y EMPP
- Fig. 1.
Algoritmo del manejo de la esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP).RM: resonancia magnética.
- Fig. 2.
Algoritmo del manejo de la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP).RM: resonancia magnética.
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